主要な研究結果

カルムスチンインプラントは、再発性膠芽腫の治療において、外科的切除の補助療法として承認されています。 5 臨床試験では、カルムスチンインプラントは、忍容性が高く、効果的であることが示されています。 5 カルムスチンインプラントは、脳組織に局所的に作用するため、インプラント後のヒトにおける直接的な薬物動態測定は行われていません。 5 しかし、インプラント後の様々な時間における、齧歯類および非ヒト霊長類の脳における薬物分布とクリアランスは、広く研究されています。 5 さらに、ポリマーマトリックスの分解、カルムスチンの放出速度論、および薬物とポリマー分解産物の代謝的運命を特徴付けるための研究が、in vitroおよびin vivoで行われています。 5 GLIADELワッファーは、in vivoで約5日間、カルムスチンを放出することが示されています。 5 間質液と継続的に接触している場合、ワッファーは約6〜8週間で完全に分解するはずです。 5 ポリマー分解産物の代謝的排除研究では、セバシン酸モノマーは、呼気中のCO2の形で体外に排泄されることが示されています。 5 一方、1,3-ビス-(p-カルボキシフェノキシ)プロパンモノマーは、主に尿中排泄されます。 5 カルムスチンの分解産物も、主に尿中排泄されます。 5 動物における薬物動態研究とその関連するモデリングにより、ポリマーインプラントから数ミリメートルの範囲内で、高用量送達（ミリモル濃度）が可能であることが示されています。 5 カルムスチンの送達部位からの浸透距離は限られています。 5 この限られた拡散は、この親油性分子の高い毛細血管透過性に起因すると考えられています。 5 しかし、手術後の浮腫による有意な対流流の存在は、ワッファーインプラント直後の数時間に、薬物の拡散輸送を増強し、短期的には薬物の広がりを大きくする可能性があります。 5 さらに、非ヒト霊長類では、脳のより遠位の領域（インプラントから数センチメートル離れた場所）に有意な用量が、1週間以上にわたって存在することが示されています。 5 この領域の薬物は、脳血流または脳脊髄液流によってインプラント部位から輸送されたと考えられており、薬物が送達部位で血脳関門を通過することができる一方で、脳組織の内部で再進入する可能性を示唆しています。 5

日本の悪性グリア腫患者におけるカルムスチンインプラント（GLIADELワッファー）の臨床試験データは限られているため、日本の実際の臨床診療におけるGLIADELの安全性評価のために、上市後調査が行われました。 1 この上市後調査では、2013年1月9日の発売から2013年7月10日までの期間に、悪性グリア腫の手術でGLIADELの設置を受けたすべての患者を、中央登録システムを用いて229施設から登録しました。 1 腫瘍切除腔の大きさや形状に応じて、最大8枚のGLIADELワッファー（カルムスチン61.6mg含有）を使用して、術中に脳腫瘍切除部位を覆いました。 1 観察期間は、GLIADEL設置後3か月間でした。 1 患者は術後1年間追跡されました。 1 安全性を、有害事象（AE）と有害薬物反応（ADR）の発生率によって評価しました。 1

合計558人の患者が登録されました。 1 患者の大多数（66.7%）は8枚のGLIADELワッファーを受けました。 1 ADRの発生率は35.7%（199人の患者に365件のADR）でした。 1 特に重要なAEでは、脳浮腫（22.2%、558人の患者のうち124人）、痙攣（9.9%、558人の患者のうち55人）、治癒不良（4.8%、558人の患者のうち27人）、感染症（3.4%、558人の患者のうち19人）が最も多くみられました。 1

この初めてのGLIADELの安全性に関するすべての症例における上市後調査報告は、日本の実際の臨床診療において、GLIADEL設置による毒性のリスクは比較的許容できることを示唆しています。 1 GLIADEL設置による生存上の利点は、可能な毒性を考慮して、臨床医が慎重に評価し、検討する必要があります。 1

この第I相試験は、(1) 脳腫瘍におけるO6-アルキルグアニン-DNAアルキル転移酵素（AGT）レベルを抑制する、連続輸注で投与されるO6-ベンジルグアニン（O6-BG）の用量を確立し、(2) 最適な用量で連続輸注O6-BGを頭蓋内にインプラントされたカルムスチンワッファーと併用した際の安全性を評価し、(3) O6-BGとその代謝物の薬物動態を測定することを目的として設計されました。 4

テモゾロミド（米国ではTemodar、世界的にはTemodal; Schering Corporation, Kenilworth, NJ）は、広スペクトル抗腫瘍活性、血脳関門を通過する能力、重なり合わない毒性を持つ良好な安全性プロファイル、経口製剤、ニトロソウレアに対する耐性を克服する能力など、併用療法に適した特性をいくつか備えています。 6 前臨床試験および第I相試験では、悪性グリア腫を含む固形腫瘍に対して、テモゾロミドとカルムスチンの併用による相加効果または相乗効果が示されており、併用の順序依存的な効果も示されています。 6 カルムスチンをテモゾロミドよりも先に投与した場合、毒性は低く、最大耐量も高くなります。 6 また、テモゾロミドとトポイソメラーゼI阻害剤イリノテカン（CPT-11）の併用も検討されています。 6 CPT-11は、悪性グリア腫に活性を示すカンプトテシンのアルカロイド誘導体です。 6 テモゾロミドに続いてCPT-11を投与した方が、いずれかの薬剤単独よりも効果的でした。 6 現在、研究者にとって大きな課題は、テモゾロミドとCPT-11のいくつかの投与スケジュールの中で、最適なものを決定することです。 6 カルムスチン（ポライフプロサンカルムスチンインプラント（GLIADELワッファー；アベンティスファーマシューティカルズ、パーシパニー、ニュージャージー州）を含む）、およびCPT-11との併用に関する完了済みおよび進行中の研究について説明します。 6

GLIADELワッファー（ポライフプロサン20とカルムスチンインプラント）設置後のカンジダ髄膜炎が、髄腔内および静脈内アムホテリシンBの併用療法によって成功裏に治療された症例を報告します。 3

異型星細胞腫は、従来の治療では予後が悪い病気です。 2 病気をコントロールするためには、多岐にわたる治療が必要ですが、治療の副作用によって患者の生活の質（QOL）が低下することがあります。 2 異型星細胞腫の治療法の一つであるカルムスチン含有ワッファー（GLIADEL®、エーザイ株式会社、東京都）は、副作用として薬物誘発性発熱が報告されています。 2

ベネフィットとリスク

ベネフィット要約

カルムスチンインプラントは、再発性膠芽腫の治療において、外科的切除の補助療法として、忍容性が高く、効果的であることが示されています。 5 このインプラントは、脳組織に局所的に高濃度のカルムスチンを放出し、腫瘍の増殖を抑制する可能性があります。 5

リスク要約

カルムスチンインプラントは、脳浮腫、痙攣、治癒不良、感染症などの副作用を引き起こす可能性があります。 1

研究間の比較

研究の共通点

これらの研究はすべて、カルムスチンインプラントが再発性膠芽腫の治療に有効な治療法であることを示しています。 5 しかし、これらの研究では、カルムスチンインプラントの安全性和効性に関連する異なる側面が調査されています。 5

研究の相違点

研究 5 は、カルムスチンの薬物動態とポリマーマトリックスの分解に焦点を当てています。 5 研究 1 は、日本の実際の臨床診療におけるカルムスチンインプラントの安全性を評価しています。 1 研究 4 は、カルムスチンインプラントと連続輸注O6-BGの併用療法の安全性と薬物動態を評価しています。 4 研究 6 は、テモゾロミドとカルムスチンの併用療法の有効性を検討しています。 6 研究 3 は、カルムスチンインプラント設置後に発生したカンジダ髄膜炎の症例報告です。 3 研究 2 は、カルムスチンインプラントによる発熱の症例報告です。 2

結果の一貫性や矛盾点について

これらの研究は、カルムスチンインプラントが再発性膠芽腫の治療に有効な治療法であることを示していますが、副作用のリスクについては一致していません。 5

実生活への応用について注意点

カルムスチンインプラントは、再発性膠芽腫の治療に有効な治療法ですが、副作用のリスクがあります。 1 カルムスチンインプラントの使用は、患者のリスクとベネフィットを慎重に評価した上で、医師と相談して決定する必要があります。 1

現在の研究の限界点

カルムスチンインプラントの長期的な安全性と有効性に関する研究は、まだ十分ではありません。 1

今後必要とされる研究の方向性

カルムスチンインプラントの長期的な安全性と有効性を評価するために、さらなる研究が必要です。 1

結論

カルムスチンインプラントは、再発性膠芽腫の治療に有効な治療法ですが、副作用のリスクがあります。 5 カルムスチンインプラントを使用する際は、患者のリスクとベネフィットを慎重に評価した上で、医師と相談して決定する必要があります。 1