主要な研究結果

糖尿病の合併症は、病状の長期間にわたる経過や慢性的な高血糖に関連している可能性があります。糖尿病患者のフォローアップは、慢性的な高血糖の管理に基づいていますが、重度の慢性的な高血糖を持つ人々において、この血糖値の矯正が急速に行われると、逆説的に病状を悪化させたり、合併症を引き起こしたりする可能性があります。本稿では、高血糖の急速かつ集中的な治療が糖尿病合併症に与える影響について記述した文献をレビューしました。 2 のレビューによると、糖尿病性微小血管症では、糖尿病の改善に伴い、特定の神経障害が誘発されることで、合併症が悪化する傾向が見られました。大血管症に関しては、慢性的な高血糖の集中的かつ迅速な改善が、脳卒中や心筋梗塞には中立的な影響を及ぼしますが、心血管死は有意に増加することがわかりました。

糖尿病の治療は、2型糖尿病患者のためのグリフロジンなどの新しい治療薬や、インスリン治療を受けている患者のためのハイブリッドインスリンデリバリーシステムなど、新しい治療薬の登場により、新たな段階に入りました。 2 は、慢性的な高血糖の管理のためのこれらの個別化された漸進的なアルゴリズムを支持する証拠を提供しています。

糖尿病性足部症候群（DFS）の治療成績は依然として不十分であり、患者の34％は1年以内に足に別の創傷欠損が発生し、5年以内の再発率は70％に達します。 3

糖尿病性腎症、糖尿病性脳症、糖尿病性足など、微小血管合併症は患者の生活の質と生存状態を低下させます。 4 メセキマル幹細胞エクソソーム（MSC-Exos）は、MSCと同様の修復機能を持ち、免疫原性が低く、保管や輸送が容易です。MSC-Exosは、さまざまな臓器の損傷修復に優れた効果を発揮することが証明されています。本稿では、MSC-ExosをDMとその一般的な合併症の治療に適用した例について概説します。MSC-Exosは、DMとその合併症に対する効果的な治療法となり得ます。

糖尿病は、インスリン抵抗性またはインスリン分泌の障害のいずれかによって生じる複雑な代謝性疾患です。 5 糖尿病の主要な臨床的徴候である持続的な高血糖濃度は、グルコースの自動酸化とタンパク質の糖化から生じる活性酸素種の増加を誘発します。その結果、慢性的な酸化ストレスが細胞の体内抗酸化防御を圧倒し、マクロ分子の構造的および機能的な変化を長期にわたって引き起こし、細胞機能の障害、細胞死、臓器機能不全につながります。酸化ストレスによって誘発される病理学的イベントの連鎖は、時間とともに腎症、末梢神経障害、心筋症、網膜症、高血圧、肝臓疾患などの糖尿病合併症を引き起こします。

CREBのリン酸化は、糖新生酵素の遺伝子発現を調節する重要なステップです。 6 多くの研究により、CREBはグルカゴンやその他の多くの因子によって過剰に活性化され、糖尿病患者の絶食時血糖値の上昇に寄与することが証明されています。CREBの生理学的機能は、糖尿病とその合併症の治療法開発において考慮すべきです。ただし、これまでの研究におけるCREB活性のアクセス可能な実験室的所見は、臨床試験への移行にはまだ十分ではありません。

糖尿病は角膜にさまざまなレベルで影響を与える可能性があります。 7 眼表の変化とドライアイが研究されています。研究者は、糖尿病または網膜合併症の治療が、内皮の損傷と細胞の消失につながる可能性を懸念しています。本稿は、糖尿病患者における内皮細胞消失の可能性についてまとめたものです。糖尿病患者における内皮細胞密度（ECD）の低下が報告されています。さらに、糖尿病患者の角膜厚は増加する可能性があります。長期にわたる疾患と代謝コントロール不良の場合、有意な内皮細胞消失が示されています。経口血糖降下剤の使用とECDの関連は報告されていません。インスリンの使用と角膜内皮損傷の関連を示す証拠もありません。さまざまな程度の網膜症または光凝固の既往歴を持つ患者間で、ECDに差は見られませんでした。白内障手術を受けた糖尿病患者と非糖尿病患者を比較した研究では、ECDの低下は糖尿病患者の方が非糖尿病患者よりも高いことがすべての症例で示されています。しかし、硝子体網膜手術を受けた白内障眼の糖尿病患者と非糖尿病患者で、糖尿病患者の方が内皮損傷が大きいことを示す証拠はありません。硝子体内に抗VEGF薬を注射した後の角膜内皮の有意な変化は報告されていません。

2型糖尿病（T2D）は、糖化を含むその他の代謝経路に関連する臓器損傷を誘発します。 8 糖化生成物の形成と影響を軽減するための治療戦略が試験されてきましたが、その結果は依然として不確実です。プロバイオティクスを用いた抗糖尿病療法が提案されてきましたが、糖化への影響は報告されていません。本稿では、T2Dマウスモデルにおける糖化とT2D関連合併症に対する細菌株Lactobacillus fermentum ME-3の影響について調査します。

糖尿病は、血液中の糖分を調整するホルモンであるインスリンの分泌が不足している、またはインスリンが効きにくい状態が続く病気です。 9 糖尿病の治療は、インスリンを皮下注射することが一般的ですが、痛みや不快感、感染症のリスクなど、患者にとって負担が大きいという側面があります。そこで、注射せずに、例えば経口や鼻腔からインスリンを投与できるよう、ナノ粒子を用いたインスリンの担体として研究が行われています。

近年、さまざまなグルコース感受性薬物送達プラットフォームが開発され、糖尿病の治療に役立ってきました。 10 しかし、糖尿病と血管性糖尿病合併症を同時に治療した研究はほとんどありません。本稿では、この課題に対処するため、新しい多糖系ミセル-ハイドロゲル相乗療法システムを開発しました。両性イオン性二アルデヒドデンプン系ミセル（SB-DAS-VPBA）を、単電子移動-リビングラジカル重合（SET-LRP）を用いて合成しました。親水性セグメントであるスルホベタイン（SB）と疎水性セグメントである4-ビニルフェニルボロン酸（VPBA）を、二アルデヒドデンプン（DAS）の主鎖にグラフトしました。次に、キトサン/二アルデヒドデンプン誘導体（CS/SB-DAS-VPBA）ミセル-ハイドロゲルを、シッフ塩基結合によって合成しました。インスリンとナットウキナーゼを負荷して、ミセル-ハイドロゲル相乗療法システムを得ました。インビトロでの薬物送達と血栓溶解挙動を調べました。その結果、ミセル-ハイドロゲル相乗療法システムは、グルコース応答性インスリン送達特性を有するだけでなく、優れた血栓溶解能も有することが示されました。したがって、このミセル-ハイドロゲル相乗療法システムは、糖尿病と血管性糖尿病合併症の治療のためのプラットフォームとして使用できます。

抗精神病薬の使用は、2型糖尿病の発生リスク因子であることは確立されています。 11 しかし、抗精神病薬が糖尿病合併症の進行に及ぼす影響は不明です。本研究は、2型糖尿病を合併した統合失調症患者における抗精神病薬治療と高度な糖尿病転帰の関連を調査することを目的としています。

糖尿病は、末期腎疾患、失明、外傷性ではない下肢切断の主な原因です。 12 心血管イベントの最も大きな減少は、複数のリスク因子を同時に対処した場合に見られます。以前の脳卒中または心筋梗塞の患者における二次予防としてのアスピリンの利点は、すでに確立されています。定期的な眼底検査は、視力障害を引き起こす可能性のある糖尿病性網膜症を早期に発見し、失明を防ぐ上で効果的です。適切なツールと臨床検査/視診を使用することで、糖尿病性末梢神経障害を87％以上の特異度で検出できます。高血圧、高血糖、脂質異常症などのリスク因子の早期治療は、糖尿病性腎症の遅延または予防につながる可能性があります。

アルドースレダクターゼ（AR）は、糖尿病性疾患に関連する慢性合併症の発症に重要な役割を果たす酵素として広く研究されてきたアルドケトレダクターゼです。 13 近年、ARは、心血管疾患、敗血症、癌などのさまざまなヒト病理の発症に関与する特定の酸化および炎症性シグナル伝達経路の重要な仲介因子としても機能することが明らかになりました。これらの知見は、潜在的な治療薬として、より優れたプロファイルを備えた新しいAR阻害剤（ARI）の探索に新たな関心を集めています。本稿では、この分野における最近の進歩と、ARI開発における有望な将来の方向性について説明します。

糖尿病の慢性合併症は、糖尿病患者の死亡と障害の主な原因であり、医療システムの費用負担も増加させています。 14 人口の健康への介入の可能性とその効果を分析し、医療システムのコスト削減の有効性を評価するために、糖尿病の慢性合併症の発生に関する健康経済モデルを作成しました。モデルは、10年間の期間にわたって、患者の血糖コントロール、血圧、脂質状態を改善することの長期的影響をシミュレーションしました。シミュレーションの結果、分析期間における総費用削減は20億HRKを超える可能性があり、リスク因子の有効な長期管理により、糖尿病患者の合併症の発症と死亡の減少につながることが示されました。患者の治療の成功は、慢性合併症ごとにさまざまな費用削減をもたらし、入院とリハビリテーションの費用における最大の費用削減をシミュレーションすることで得られます。費用対効果分析の結果、より集中的な患者の管理と早期の治療の適用は費用対効果が高く、医療システム活動の変更は必要であるという結論に至りました。

キレート療法は、糖尿病合併症の治療と予防において見過ごされている可能性がありますか？

Zycoseは、葉酸（1mg）、ベンフォチアミン（150mg）、ベンザミン（850mg）を組み合わせた新しい薬剤（2006年発売）です。 15 ベンザミンは、パラアミノ安息香酸（PABA）、ビタミンE、α-リポ酸（ALA）を組み合わせた独自のブレンドです。Zycoseは、糖尿病患者の細胞の健康を改善し、末梢神経の健康を促進することで、血管、網膜、腎臓の機能を保護します。Zycoseの治療効果は、ホモシステイン値を低下させる（葉酸）、高度糖化最終生成物の産生を抑制する（ベンフォチアミン）、内皮機能を改善する（葉酸、ベンフォチアミン、ALA）、酸化ストレスを軽減する（ALA、ビタミンE）、カルボニルストレスを軽減する（ベンザミン）などの成分の相乗効果によるものと考えられています。Zycoseの複雑な組成により、高血糖が介在するさまざまな疾患の治療介入が可能になります。この化合物は主にビタミンで構成されているため、安全性プロファイルの良さや副作用の低さが説明されます。

糖尿病は、罹患率と死亡率の主要な原因です。 16 本研究の目的は、早期治療糖尿病網膜症研究（ETDRS）における糖尿病合併症と死亡率の関連を評価することです。

1型糖尿病の患者は、早期死亡や冠動脈疾患（CAD）を含む、多くの長期合併症のリスクが高いです。 17 2つの主要なリスク因子である血圧と脂質/リポタンパク質の目標値を設定するためのデータはほとんどありません。本研究の目的は、LDLおよびHDLコレステロール、トリグリセリド、血圧のどのレベルで、1型糖尿病合併症の相対リスクが有意に上昇するかを決定することでした。

メトホルミン単剤療法は、2型糖尿病患者の死亡率を低下させ、一般的に許容できる副作用があります。 1 糖尿病の長期的な臨床合併症の発症を予防または遅延させることが示されている他の血糖降下薬があるかどうかを判断するために、標準的なPrescrireの方法論を使用して、文献の体系的レビューを実施しました。2型糖尿病の臨床合併症を予防することを目的とした、プラセボまたは無治療群に対するランダム化比較試験は、6件のみを特定しました。さまざまなインスリンの3件の試験では、中等度の高血糖を有する2型糖尿病患者に対する具体的なベネフィットを示すことができませんでした。1件の試験では、心血管死亡率は、血糖降下剤スルホニルウレアであるトルブタミド群の方が高くなっているように見えました。11年間の試験では、別のスルホニルウレアであるグリベンクラミドは、糖尿病合併症の発生率を低下させるように見られましたが、死亡率には影響しませんでした。この試験の結果は、方法論的な欠陥によって損なわれています。最大3年間の試験では、ピオグリタゾン、アログリプチン、サクサグリプチンは、比較的高い血糖値を有する患者の糖尿病の臨床合併症を予防する効果を示しませんでした。* 2014年現在、メトホルミンは、比較試験において、2型糖尿病患者の死亡率を低下させることが示されている唯一の血糖降下薬です。グリベンクラミドが糖尿病の合併症を予防することを示唆する比較データは、かなり説得力に欠けています。他の血糖降下薬では、糖尿病合併症を予防することが示されていませんが、評価が不十分です。

治療法まとめ

糖尿病の治療においては、慢性的な高血糖の管理が重要です。しかし、重度の慢性的な高血糖を持つ人々において、急速な血糖値の改善は、逆説的に病状を悪化させたり、合併症を引き起こしたりする可能性があります。 2 糖尿病の治療には、グリフロジンやハイブリッドインスリンデリバリーシステムなど、新しい治療薬が開発されており、個別化された漸進的なアルゴリズムが求められています。 2 また、メセキマル幹細胞エクソソーム（MSC-Exos）は、糖尿病とその合併症に対する効果的な治療法となり得ます。 4 さらに、植物抽出物や植物構成成分は、抗酸化酵素の活性と遺伝子発現に影響を与え、糖尿病の予防と治療に役立つ可能性があります。 5 糖尿病の合併症の予防には、高血圧、高血糖、脂質異常症などのリスク因子の早期治療が重要です。 12 また、アルドースレダクターゼ（AR）阻害剤は、糖尿病合併症の治療に有効である可能性があります。 13

ベネフィットとリスク

ベネフィット要約

糖尿病の治療には、血糖コントロール、血圧管理、脂質管理など、さまざまなベネフィットがあります。血糖コントロールの改善は、糖尿病合併症の発症を遅延または予防するのに役立ちます。 14 また、血圧管理と脂質管理も、糖尿病合併症のリスクを軽減するのに役立ちます。 12 メトホルミンは、2型糖尿病患者の死亡率を低下させることが示されています。 1 植物抽出物や植物構成成分は、抗酸化酵素の活性と遺伝子発現に影響を与え、糖尿病の予防と治療に役立つ可能性があります。 5 MSC-Exosは、糖尿病とその合併症に対する効果的な治療法となり得ます。 4

リスク要約

糖尿病の治療には、低血糖などのリスクが伴います。また、一部の薬剤は、副作用を引き起こす可能性があります。急速な血糖値の改善は、逆説的に病状を悪化させたり、合併症を引き起こしたりする可能性があります。 2 糖尿病の治療においては、医師の指示に従い、定期的な検査を受けることが重要です。

研究間の比較

研究の共通点

多くの研究は、糖尿病合併症の発症には、高血糖、高血圧、脂質異常症などのリスク因子が関与していることを示しています。 14 12 また、糖尿病の治療には、血糖コントロール、血圧管理、脂質管理が重要であるという共通認識があります。 12 1

研究の相違点

研究によって、糖尿病合併症に対する治療効果やリスクが異なることが示されています。例えば、急速な血糖値の改善が、合併症を悪化させる可能性があるという研究結果もあります。 2 また、メトホルミンは、2型糖尿病患者の死亡率を低下させることが示されていますが、他の血糖降下薬では、そのような効果は確認されていません。 1 研究の対象となる患者集団や治療法が異なるため、これらの違いが生じていると考えられます。

結果の一貫性や矛盾点について

多くの研究は、糖尿病合併症の予防と治療において、血糖コントロール、血圧管理、脂質管理が重要であるという結果を示しています。しかし、一部の研究では、急速な血糖値の改善が、合併症を悪化させる可能性があるという結果も示されています。 2 これらの矛盾点は、研究対象となる患者集団や治療法が異なることが原因と考えられます。

実生活への応用について注意点

糖尿病の治療には、医師の指示に従い、定期的な検査を受けることが重要です。また、低血糖のリスクや薬剤の副作用について、十分に理解しておく必要があります。さらに、食生活や運動習慣など、生活習慣の改善も、糖尿病合併症の予防に役立ちます。糖尿病合併症の予防には、早期の診断と治療が重要です。定期的な検査を受けることで、早期に合併症を発見し、適切な治療を受けることができます。

現在の研究の限界点

多くの研究は、比較的少人数の患者を対象とした小規模な研究であり、大規模な研究による検証が必要です。また、研究対象となる患者集団や治療法が異なるため、研究結果を比較することは困難です。さらに、糖尿病合併症の発症には、遺伝的要因や環境要因など、多くの要因が関与していると考えられます。これらの要因をすべて考慮した研究は、まだ限られています。

今後必要とされる研究の方向性

糖尿病合併症に対する効果的な予防法や治療法を開発するために、大規模な研究や多施設共同研究が必要となります。また、遺伝的要因や環境要因など、さまざまな要因を考慮した研究が求められます。さらに、新しい治療薬や治療法の開発と臨床試験が、積極的に進められる必要があります。

結論

糖尿病合併症は、糖尿病患者の死亡や障害の主要な原因です。血糖コントロール、血圧管理、脂質管理などの適切な治療を行うことで、糖尿病合併症の発症を遅延または予防することができます。糖尿病の治療においては、医師の指示に従い、定期的な検査を受けることが重要です。

治療法の一覧

• 血糖コントロール
• 血圧管理
• 脂質管理
• グリフロジン
• ハイブリッドインスリンデリバリーシステム
• メセキマル幹細胞エクソソーム（MSC-Exos）
• 植物抽出物
• 植物構成成分
• アルドースレダクターゼ（AR）阻害剤