主要な研究結果

ペニシラミンは、関節リウマチ、ウィルソン病、アルコール依存症の治療に用いられる硫黄化合物です。長期治療では副作用が報告されていますが、その分子メカニズムは不明でした。 11 は、ペニシラミンがカタラーゼを不活性化し、細胞内の過酸化水素濃度を乱す可能性があることを示唆しました。この研究では、ペニシラミンがカタラーゼの化合物IIを生成し、酵素を一時的に不活性化する二つのメカニズムを明らかにしました。ペニシラミンは、ネイティブカタラーゼや非ヘム鉄イオンと反応してチイルラジカルを生成します。これらのラジカルは、無駄な酸化還元サイクルに関与し、スーパーオキシドアニオンラジカル（O₂^•-）や過酸化水素（H₂O₂）を生成します。次に、H₂O₂が還元されたCAT-Fe(II)と反応して化合物IIを生成するか、または上記の活性酸素種が化合物Iの生成を経て化合物IIの生成に関与します。 21 では、ペニシラミンなどの低分子量チオールが、いくつかの癌細胞で細胞増殖抑制や細胞毒性を示すことが報告されています。この作用機序は、チオール基が細胞脂質、タンパク質、中間体、酵素と相互作用することによるものと考えられています。提唱されているメカニズムには、p53を介したアポトーシス、チイルラジカル誘導DNA損傷、脂質過酸化による膜損傷、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素の阻害による抗血管新生効果、アンジオスタチンの生成などが含まれます。低分子量チオールは、銅、ニッケル、亜鉛、鉄、コバルトなどの遷移金属の強力なキレート剤であり、金属補因子の枯渇を引き起こし、細胞毒性を引き起こす可能性があります。チオール基の酸化は、細胞毒性活性酸素種（ROS）を生成することもあります。 8 は、エモリーマウスの白内障発生におけるα-トコフェロール、ペニシラミン、トリエチレンテトラミン、メルカプトプロピオニルグリシンの効果を調べた研究です。α-トコフェロールはわずかな効果しか示しませんでしたが、ペニシラミンはレンズの可溶性タンパク質を増加させました。トリエチレンテトラミンは毒性が強いため、適切な治療には適していませんでした。メルカプトプロピオニルグリシンは、6か月齢での白内障の遅延を含むいくつかの肯定的な効果をもたらしました。薬物治療により増加したパラメーターには、レンズの重量、可溶性タンパク質含量、タンパク質のチオール基がありましたが、グルタチオンは増加しませんでした。総カルシウム濃度への影響はありませんでした。 12 は、関節リウマチ患者におけるスルファサラジンとペニシラミンによる糞便叢への影響を比較した研究です。スルファサラジン治療群では、臨床的改善とともに、クロストリジウム・パーフリンジェンスと大腸菌の数が有意に減少しました。ペニシラミン治療群では、このような変化は見られませんでした。これらの結果は、関節リウマチに対するスルファサラジンの有効性は、その抗菌作用に関連している可能性を示唆しています。 17 は、酸素誘導網膜症のマウスモデルにおけるペニシラミンの効果を調べた研究です。ペニシラミンは、腹腔内投与と硝子体内投与の両方で、マウスの酸素誘導網膜症における網膜血管新生を抑制することが示されました。 20 は、ウィルソン病患者におけるペニシラミンと硫酸亜鉛による長期治療の効果を比較した研究です。ペニシラミンを投与された患者の44％が副作用のために中止し、硫酸亜鉛を投与された患者の12％が副作用のために中止しました。硫酸亜鉛はペニシラミンよりも耐容性が良好であったため、ウィルソン病の初期段階または神経症状を呈する患者に対する初期治療として推奨される可能性があります。肝臓型や精神型では、さらなる観察が必要です。 4 は、アスコルビン酸と銅イオンによる高分子量ヒアルロン酸（HA）の分解に対するペニシラミンの効果を調べた研究です。ペニシラミンは、アスコルビン酸と銅イオンによるHAの分解に対し、初期には抗酸化作用を示しましたが、その後は活性酸素種の生成によりプロ酸化作用を示すようになりました。しかし、後者の状況は、ペニシラミンの有利な特性と考えられる可能性があります。このようにして生成されたヒドロキシルラジカルは、関節リウマチの条件下で関節軟骨の破壊の原因となると考えられるプロテアーゼの分解に関与する可能性があります。 5 は、培養内皮細胞における高グルコースによる毒性に対するアスピリン、ペニシラミン、ビタミンEの保護効果を比較した研究です。ペニシラミンは、ビタミンEほど効果的ではありませんでしたが、アスピリンはAGE誘導細胞毒性に対する有意な保護効果を示しませんでした。 9 は、関節リウマチ患者の接着性滑膜細胞の初代培養におけるペニシラミンによるプロスタノイド産生への影響を調べた研究です。ペニシラミンは、臨床的に達成可能な濃度で、プロスタグランジンE2（PGE2）とトロンボキサンB2（TXB2）のレベルを増加させ、6-ケトプロスタグランジンF1α（6-ケト-PGF1α）のレベルを低下させました。ペニシラミンは、外因性アラキドン酸の存在下でのPGE2と6-ケト-PGF1αの産生能力を低下させました。これらの効果は、ペニシラミンの抗リウマチ作用や免疫抑制作用と関連している可能性があります。 13 は、肝豆状核変性症（HLD）に対するサクシマーとペニシラミンの長期治療効果を比較した研究です。サクシマーはペニシラミンよりも効果的で安全であり、臨床的にはHLDの長期維持療法における第一選択薬としてペニシラミンに代わるものとして推奨されます。 7 は、ニトロソジエチルアミン（NDEA）誘発生物学的および生化学的効果に対するジスルフィラムとペニシラミンの長期治療の影響を調べた研究です。ジスルフィラムとNDEAの組み合わせは、食道腫瘍の急速な発達を引き起こし、動物の死亡につながりました。この群では肝腫瘍は観察されませんでした。一方、ペニシラミンとNDEAの組み合わせは、NDEAのみの場合と比較して肝腫瘍の発生率増加につながりました。後者の二つの群では、食道腫瘍は偶発的にのみ観察されました。ジスルフィラムとNDEAを投与した動物では、NDEAのみを投与した動物よりも鼻腔腫瘍も早く出現しました。生化学的には、ジスルフィラムは、ペニシラミンとは対照的に、肝臓のアニリンヒドロキシラーゼとニトロソジメチルアミンデメチラーゼを有意に阻害しました。これらの薬物代謝酵素の活性の低下は、サイトクロムP450の総量とは関連していませんでした。ジスルフィラムは、ペニシラミンとは異なり、グルタチオン含量とグルタチオン-S-トランスフェラーゼ活性（GSH/GST）を有意に増加させました。ニトロソジエチルアミンは、最終的な発がん物質を生成するために酵素的活性化を必要とするため、ジスルフィラム治療中に観察されたニトロサミン変換酵素の阻害は、他の臓器（例えば、食道）に無傷のニトロサミンが蓄積することにつながると考えられます。この臓器では、ニトロサミンは最終的な発がん物質に変換される可能性があります。ジスルフィラム単独またはNDEAと併用した治療は、肝臓に微量元素の蓄積を引き起こしますが、ペニシラミンは銅とコバルトを排除しました。これらの元素が腫瘍発生に及ぼす可能性のある影響については、本研究の第II部で考察されています。 16 は、マウスにおけるプリスタン誘導関節炎に対するペニシラミンとチアゾール誘導体SM-8849の保護効果を評価した研究です。ペニシラミンは、同じ用量のSM-8849よりも効果がわずかに劣っていましたが、SM-8849とペニシラミンは、血清中のリウマチ因子と急性期反応タンパク質である血清アミロイドP成分のレベルを低下させることも示されました。インドメタシンは、どちらのパラメーターにも影響を与えませんでした。フローサイトメトリー分析の結果、プリスタンを注射したマウスの脾臓では、マウスの記憶T細胞のマーカーであるCD44を発現するT細胞集団が増加することが明らかになりました。ペニシラミンではなくSM-8849は、この細胞集団の増加を防ぎました。これらの結果は、プリスタン誘導関節炎は、抗リウマチ薬の評価に有用なモデルであることを示唆しています。このモデルを用いることで、疾患修飾性抗リウマチ薬と非ステロイド性抗炎症薬を区別することができました。私たちの調査結果から、SM-8849は、ペニシラミンとは異なる作用機序を持つ抗関節炎活性を示すことが示されています。 6 は、重症肝不全を伴うウィルソン病に対するペニシラミンの早期投与の有益な効果を報告した研究です。重症肝不全を伴うウィルソン病は、緊急肝移植が唯一の効果的な治療法と考えられているまれな疾患です。 18 は、オキシトシンおよび[1-ペニシラミン]オキシトシンの2および8-シクロロイシンアナログにおけるコンフォメーション拘束の影響を、円偏光二色性および生物学的アッセイにより調べた研究です。2位または8位にシクロロイシン（Cle）残基を含むオキシトシンおよび[1-ペニシラミン]オキシトシンのアナログを、さまざまな溶媒における円偏光二色性測定により調べ、その結果を生物学的活性に関して検討しました。2位におけるシクロロイシン残基は、ホルモンの20員環部分（ジスルフィド基を含む）の自由なコンフォメーション空間を大幅に削減し、オキシトシンの可能なコンフォメーションの1つに近いコンフォメーションを安定化させ、βターンを伴っています。8位におけるCle残基は、Tyr2側鎖のコンフォメーションに影響を与え、20員環ジスルフィド環の上方の空間からTyr2側鎖を押し出しているように見られます。しかし、Cle残基は、ホルモンの全体的なバックボーンコンフォメーションに大きな影響を与えているようには見えません。以前の研究で明らかになった、1位におけるペニシラミン残基によるジスルフィド基とTyr2側鎖のコンフォメーションへの立体的な影響が、さらに確認されました。[1-ペニシラミン、8-シクロロイシン]オキシトシンの合成と生物学的活性を記述しています。このアナログは、in vitroにおけるオキシトシンの子宮収縮作用に対して強い阻害効果を示しました。また、バソプレシンに対する血管収縮反応も阻害しました。 は、慢性多発性関節炎における金とペニシラミンの副作用とHLA抗原の関係について調べた研究です。 19 は、軽度から中等度の鉛中毒児における減量ペニシラミンの副作用を調べた研究です。経口キレート療法としてペニシラミン（d-PCN）は、軽度から中等度の鉛中毒の治療に効果的であることが証明されています。しかし、d-PCNは、25〜30 mg/kg/日という標準用量で投与した場合、副作用発生率が高いことが知られています。低用量のd-PCNは、薬効を大幅に低下させることなく、副作用発生率を低下させる可能性があります。 は、金療法歴のある関節リウマチにおけるペニシラミンの副作用について調べた研究です。 14 は、ペニシラミン、トリエンチン、およびトリチオモリブデン酸塩の[35S]標識メタロチオネインに対するin vitroでの効果を比較した研究です。ウィルソン病治療への影響。ラットにCuSO4と[35S]システインを注射することで、in vivoでの放射性標識メタロチオネインの合成を誘導しました。精製された[35S]メタロチオネインを添加した「コールド」ラット肝臓細胞質を、ペニシラミンおよびトリエンチンで処理したところ、これらの化合物は、Sephadex G-75ゲル濾過後の細胞質溶出液における銅ピークまたは[35S]標識の位置に影響を与えませんでした。対照的に、比較的低い濃度（0.5 mg/g肝臓、湿重量）でさえ、トリチオモリブデン酸塩で処理した「スパイク」した肝臓細胞質では、メタロチオネインの銅が分子量の高いタンパク質画分に移動しました。[35S]アポタンパク質の位置は影響を受けませんでした。メタロチオネインに対するこの銅「ストリッピング」効果は、チオモリブデン酸塩がin vivoで真の脱銅効果を持つこと、ペニシラミンとトリエンチンは別の作用機序を持つこと、チオモリブデン酸塩がウィルソン病患者のより合理的な代替療法を提供する可能性があることを示唆しています。 15 は、急性肺損傷のウサギモデルにおけるS-ニトロソ-N-アセチル-ペニシラミン（SNAP）の炎症、肺組織アポトーシス、iNOS活性への影響を調べた研究です。急性肺損傷は、肺水腫、界面活性剤の機能不全、炎症を特徴としています。本研究の主な目的は、ウサギにおける実験的急性肺損傷（ALI）モデルにおける、S-ニトロソ-N-アセチル-ペニシラミン（SNAP）の肺への細胞遊走および活性化、誘導型NO合成酵素（iNOS）活性、およびアポトーシスへの影響を評価することでした。ALIは、生理食塩水による反復的な肺洗浄によって誘発されました。動物は、（1）治療を行わないALI、（2）SNAPで治療した肺損傷（ALI＋SNAP）、および（3）健常動物（対照群）の3群に分けられました。5時間の換気後、気管支肺胞洗浄液（BALF）中の細胞の総数と分画数を評価しました。肺組織中のインターロイキン（IL）-1β、IL-6、IL-8、高度糖化最終産物に対する内因性分泌受容体（esRAGE）、スフィンゴシン-1-リン酸受容体（S1PR）3、カスパーゼ-3、および誘導型NO合成酵素（iNOS）のmRNA発現と、血漿中の亜硝酸/硝酸塩を分析しました。右肺では、TUNELアッセイによってアポトーシス細胞を評価しました。ALIの動物では、対照群と比較して、BALF中の細胞数、特に好中球の数が多く、炎症性物質の産生増加が観察されました。SNAP療法は、肺への細胞漏出を軽減し、炎症性およびアポトーシス性マーカーの濃度を低下させ、iNOSのmRNA発現を低下させ、肺におけるアポトーシス指数を低下させました。 2 は、ペニシラミンの副作用、発症機序、リスク軽減について調べた研究です。ペニシラミン（DPA）は、さまざまな方法で副作用を引き起こします。コラーゲンとエラスチンの架橋が阻害され、皮膚が薄く脆弱になり、皮膚弛緩症、穿孔性蛇行状エラスチン症、創傷治癒の欠損、胚発生異常を引き起こします。毒性による影響は、血小板減少症と白血球減少症（発生率5〜15％）、消化器系障害（10〜30％）、味覚の変化または消失（5〜30％）、脱毛（1〜2％）、一部タンパク尿（5〜20％）などです。急性過敏反応には、DPAアレルギー（2〜10％）があります。重篤な副作用には、天疱瘡、DPA誘発ループスエリテマトーデス、多発性筋炎/皮膚筋炎、膜性腎症、過敏性肺炎（グッドパスチャー症候群様）、重症筋無力症（すべて1％未満）などの自己免疫現象があります。さらに、まれな副作用がいくつかあり、多くの場合、単一の観察結果です。リスク因子には、遺伝的素因（特にHLA-B8と-DR3）、硫酸酸化能の低下、年齢の上昇などが挙げられます。妊娠中、骨髄、肝臓、腎臓の機能に臨床的に関連する障害がある場合は、DPAは禁忌です。副作用の総発生率は30〜60％、中止率は20〜30％であるため、明確な適応症とDPA療法の定期的な調査が必要です。 1 は、関節リウマチにおけるペニシラミン。毒性の問題。ペニシラミンは、関節リウマチにおける有効な第二選択薬であることが証明されています。しかし、その使用は毒性によって制限されています。長期研究によると、ペニシラミンを服用した患者の30〜40％しか、2年後にまだ服用を継続していません。毒性は、治療の中止の主な理由であり、治療の中止を必要とする最も一般的な副作用は、タンパク尿（10〜13％）、皮膚発疹（5〜9％）、消化器系イベント（5％）、血小板減少症または白血球減少症（2〜5％）です。ペニシラミンによって、いくつかの自己免疫症候群がまれに誘発される可能性があります。HLA-B8、Dr3陽性個人および硫酸酸化能の低い個人は、毒性を発症するリスクが高くなります。ペニシラミンの毒性を最小限に抑えるためには、ペニシラミン療法の綿密な監視が必要です。 3 は、線維芽細胞培養におけるコラーゲン生合成に対するペニシラミンの影響を調べた研究です。ペニシラミンの高濃度（10 mmol/l）は、成長の阻害とタンパク質合成の非特異的な増加からなる毒性効果を生じました。ペニシラミンの低濃度（100 µmol/l）は、I型およびIII型コラーゲンの両方の生合成を低下させました。 10 は、関節リウマチにおける放射線学的進行：ペニシラミンとヒドロキシクロロキンは異なる効果があるのか？4年未満の活動性関節リウマチの患者43人を対象とした研究です。23人にはヒドロキシクロロキンを、20人にはペニシラミンを投与しました。有効性は、臨床的および実験室的変数を用いて評価されました。放射線学的進行は、手と足の単純X線像をスコア化するためのラーセン法を用いて測定されました。24人の患者が2年間の継続治療を受けました。臨床的には、両方の薬剤は関節指数とC反応性タンパク質の低下をもたらし、効果的でした。ペニシラミンでは初期の放射線学的損傷が少なく、ヒドロキシクロロキンでは初期の放射線学的損傷が多かった（P < 0.05、ウィルコクソン順位和検定）。2年後、両方の薬剤間には有意な差は見られませんでした。ラーセンスコアの平均増加は、ペニシラミンでは20.3、ヒドロキシクロロキンでは27.5でした。両方の群は、10〜20年で重度の関節破壊を引き起こす可能性のある速度で進行しました。 は、ラットの腸組織におけるエイコサノイド合成に対するペニシラミン、レバミゾール、チオプロニンの影響を調べた研究です。

ベネフィットとリスク

ベネフィット要約

ペニシラミンは関節リウマチ、ウィルソン病、アルコール依存症の治療に用いられる硫黄化合物であり、いくつかの疾患において有益な効果を示す可能性があります。例えば、 12 では、関節リウマチ患者において、ペニシラミンは臨床的改善をもたらし、 13 では、ウィルソン病の治療薬として、サクシマーよりも効果的である可能性が示唆されています。また、 16 は、ペニシラミンがマウスのプリスタン誘導関節炎の症状を改善することを示しています。さらに、 17 は、ペニシラミンがマウスの酸素誘導網膜症における網膜血管新生を抑制することを示しています。これらの研究結果は、ペニシラミンがいくつかの疾患において有益な効果を示す可能性があることを示唆しています。

リスク要約

ペニシラミンの使用は、いくつかのリスクと関連しています。最も一般的な副作用には、 1 に記載されているように、タンパク尿、皮膚発疹、消化器系障害、血小板減少症または白血球減少症などがあります。まれな副作用には、 2 で示されているように、天疱瘡、DPA誘発ループスエリテマトーデス、多発性筋炎/皮膚筋炎、膜性腎症、過敏性肺炎（グッドパスチャー症候群様）、重症筋無力症などの自己免疫現象が含まれます。また、 11 では、ペニシラミンがカタラーゼを不活性化し、細胞内の過酸化水素濃度を乱す可能性があることが示唆されています。これらの研究結果は、ペニシラミンの使用にはリスクが伴うことを示唆しており、医師の指示に従い、適切な監視のもとで使用する必要があります。

研究間の比較

研究の共通点

これらの研究は、ペニシラミンがさまざまな疾患に影響を与える可能性があることを示しています。多くの研究は、ペニシラミンが関節リウマチやウィルソン病などの疾患の症状を改善する可能性があることを示唆しています。しかし、 11 や 21 などの研究は、ペニシラミンが細胞に悪影響を与える可能性があることも示唆しています。これらの研究は、ペニシラミンの潜在的な利点とリスクをより深く理解するために、さらなる研究が必要であることを示唆しています。

研究の相違点

これらの研究は、ペニシラミンの作用機序や副作用の発生率に関して異なる結果を示しています。例えば、 11 は、ペニシラミンがカタラーゼを不活性化し、細胞内の過酸化水素濃度を乱す可能性があることを示唆していますが、他の研究では、ペニシラミンがカタラーゼに影響を与える可能性について触れていません。また、副作用の発生率も研究によって異なり、 2 は、ペニシラミンの副作用の総発生率が30〜60％であると報告していますが、他の研究では、それほど高い発生率を報告していません。これらの研究結果のばらつきは、研究方法や参加者の特性の違いによる可能性があります。そのため、ペニシラミンの作用機序や副作用をより深く理解するために、さらなる研究が必要となります。

結果の一貫性や矛盾点について

これらの研究結果は、ペニシラミンがいくつかの疾患において有益な効果を示す可能性がある一方で、いくつかのリスクも伴うことを示唆しています。しかし、これらの研究の結果は、ペニシラミンの作用機序や副作用の発生率に関して一貫性がありません。さらに、研究方法や参加者の特性の違いが、これらの研究結果のばらつきの原因となっている可能性があります。そのため、ペニシラミンの作用機序や副作用をより深く理解するために、さらなる研究が必要となります。

実生活への応用について注意点

ペニシラミンは、関節リウマチ、ウィルソン病、アルコール依存症などの疾患の治療に用いられる硫黄化合物です。しかし、ペニシラミンは、 11 で示されているように、カタラーゼを不活性化し、細胞内の過酸化水素濃度を乱す可能性があるなど、いくつかのリスクと関連しています。また、ペニシラミンは、 2 で示されているように、タンパク尿、皮膚発疹、消化器系障害、血小板減少症または白血球減少症などのいくつかの副作用を引き起こす可能性もあります。そのため、ペニシラミンを使用する際には、医師の指示に従い、適切な監視のもとで使用する必要があります。

現在の研究の限界点

これらの研究は、ペニシラミンの作用機序や副作用をより深く理解するために、さらなる研究が必要であることを示唆しています。例えば、 11 は、ペニシラミンがカタラーゼを不活性化し、細胞内の過酸化水素濃度を乱す可能性があることを示唆していますが、他の研究では、ペニシラミンがカタラーゼに影響を与える可能性について触れていません。また、副作用の発生率も研究によって異なり、 2 は、ペニシラミンの副作用の総発生率が30〜60％であると報告していますが、他の研究では、それほど高い発生率を報告していません。これらの研究結果のばらつきは、研究方法や参加者の特性の違いによる可能性があります。そのため、ペニシラミンの作用機序や副作用をより深く理解するために、さらなる研究が必要となります。

今後必要とされる研究の方向性

ペニシラミンの作用機序や副作用をより深く理解するために、さらなる研究が必要となります。例えば、ペニシラミンがカタラーゼにどのように影響を与えるか、ペニシラミンが細胞内の過酸化水素濃度にどのように影響を与えるか、ペニシラミンがどのような条件下で副作用を引き起こす可能性があるか、などを調べる必要があります。また、ペニシラミンの作用機序や副作用をより深く理解するために、細胞培養実験や動物実験を行う必要があるかもしれません。さらに、ペニシラミンと他の薬剤の相互作用についても調べる必要があります。

結論

ペニシラミンは、いくつかの疾患において有益な効果を示す可能性がありますが、いくつかのリスクも伴うことが示唆されています。ペニシラミンがどのように作用し、どのようなリスクがあるのかをより深く理解するためには、さらなる研究が必要となります。ペニシラミンを使用する際には、医師の指示に従い、適切な監視のもとで使用する必要があります。