薬物はヒトシトクロムP450 3A4の基質、阻害剤、誘導剤として作用する

著者: ZhouShu-Feng

原題: Drugs behave as substrates, inhibitors and inducers of human cytochrome P450 3A4.

概要

ヒトシトクロムP450（CYP）3A4は、市販薬の約50％を代謝する重要な酵素である。本稿では、CYP3A4の基質、誘導物質、阻害物質、およびこの酵素に関連する薬物相互作用を理解することの重要性について論じる。

論文詳細　

原文の要約 :

Human cytochrome P450 (CYP) 3A4 is the most abundant hepatic and intestinal phase I enzyme that metabolizes approximately 50% marketed drugs. The crystal structure of bound and unbound CYP3A4 has been recently constructed, and a small active site and a peripheral binding site are identified. A recen...掲載元で要旨全文を確認する

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薬物がヒトのシトクロムP450 3A4に及ぼす影響

薬理学の分野では、薬物の代謝に重要な役割を果たす酵素であるシトクロムP450 3A4（CYP3A4）の研究が活発に行われています。CYP3A4は、ヒトの肝臓や腸で最も多く存在する酵素であり、市販されている薬物の約50%を代謝します。近年、結合した状態と結合していない状態のCYP3A4の結晶構造が解明され、小さな活性部位と周辺結合部位が特定されました。最近の研究では、CYP3A4はケトコナゾールやエリスロマイシンに結合すると、活性部位の体積が大きく（80%以上）変化し、CYP3A4の基質の多様性を構造的に説明できることが示されています。多くの重要な薬物がCYP3A4の基質、誘導体、または阻害剤として特定されています。薬物がCYP3Aの誘導体、阻害剤、または基質として作用する能力は、これらの化合物を既知のCYP3A基質と同時に投与した場合、薬物の分布、有効性、または毒性が変化するかどうかを予測する上で重要です。

薬物相互作用の理解

CYP3A4の基質は、P-糖タンパク質（P-gp）の基質とかなり重なり合っています。現在までに、臨床的に重要なCYP3A4阻害剤として、マクロライド系抗生物質（クラリスロマイシン、エリスロマイシンなど）、抗HIV薬（リトナビル、デラビルジンなど）、抗うつ薬（フルオキセチン、フルボキサミンなど）、カルシウムチャネル遮断薬（ベラパミル、ジルチアゼムなど）、ステロイドとそのモジュレーター（ゲストデン、ミフェプリストンなど）、およびいくつかのハーブや食事成分が特定されています。これらの薬物の多くは、反応性代謝物の生成、CYP3A4への結合、不可逆的な酵素不活性化を含む、CYP3A4の機構ベースの阻害剤でもあります。リファンピシン、フェニトイン、リトナビルなどの少数の薬物は、CYP3A4の誘導剤として特定されています。孤児核レセプターであるプレグナンXレセプター（PXR）は、CYP3A4の誘導に重要な役割を果たすことがわかりました。薬物によるCYP3A4の阻害または誘導は、酵素、薬物、患者に関連する多くの要因に応じて、好ましくない長期的な薬物相互作用や致死的な毒性を引き起こすことがよくあります。新規合成化合物のCYP3A4との相互作用の研究は、創薬に組み込まれており、創薬の初期段階でのCYP3A4阻害剤および誘導剤の可能性を検出することは、潜在的な薬物相互作用と副作用を回避するために重要です。

薬物相互作用の予防

医師は、CYP3A4の基質、阻害剤、または誘導剤として作用する薬物について十分な知識を持ち、CYP3A4の阻害剤または誘導剤を使用する際には、潜在的な薬物相互作用に注意し、慎重に監視する必要があります。

ラクダ博士の結論

薬物の相互作用は、まるで砂漠の蜃気楼のように、一見安全に見える薬物に隠れた危険をもたらすことがあります。この研究は、薬物相互作用のメカニズムを解き明かし、安全な薬物療法の道標となるでしょう。医師は、この研究結果を参考に、薬物相互作用のリスクを最小限に抑えるため、患者に対して適切な情報提供と注意喚起を行うことが重要です。