インビトロ共有結合負荷のベンチマーキングは、共有結合薬の非特異的な共有結合による潜在的な毒性を評価するためのツール

著者: DahalUpendra P, GilbertAdam M, ObachR Scott

原題: Benchmarking in vitro covalent binding burden as a tool to assess potential toxicity caused by nonspecific covalent binding of covalent drugs.

概要

共有結合阻害剤は、標的に不可逆的に結合するため、有望な薬物設計戦略である。この研究では、非特異的共有結合による結合の閾値が存在し、その閾値を下回ると、共有結合薬は毒性を発症する可能性が低くなると仮説を立てた。この研究では、市販されている共有結合薬のin vivoの1日当たりの共有結合負荷は、10 mg/日以下であることがわかり、代謝的に活性化された可逆的薬物の以前の報告された閾値と一致している。

論文詳細　

原文の要約 :

Despite several advantages of covalent inhibitors (such as increased biochemical efficiency, longer duration of action on the target, and lower efficacious doses) over their reversible binding counterparts, there is a reluctance to use covalent inhibitors as a drug design strategy in pharmaceutical ...掲載元で要旨全文を確認する

ラクダ博士の論文要約ブログ

共有結合阻害剤の毒性評価：共有結合負荷のベンチマーキング

共有結合阻害剤は、標的タンパク質と共有結合を作ることで、その活性を阻害する薬剤です。標的タンパク質に特異的に結合することで、高い効果を発揮し、持続的な作用が期待できることから、近年注目を集めています。しかし、共有結合阻害剤は、標的タンパク質以外のタンパク質にも結合し、予期せぬ毒性を引き起こす可能性も懸念されています。

本研究では、共有結合阻害剤が標的以外のタンパク質に結合する量（共有結合負荷）を評価するための新たな方法を開発しました。この方法では、共有結合阻害剤をヒト肝細胞と反応させ、結合した薬剤の量を測定します。さらに、in vitroでの共有結合負荷をin vivoでの負荷に換算することで、薬剤の毒性を予測することが可能になります。研究の結果、市販されている共有結合阻害剤のほとんどは、in vivoでの共有結合負荷が10mg/日以下であることがわかりました。これは、代謝活性化によって活性化される可逆的阻害剤に対して、毒性発現の閾値として報告されている値と一致しています。

共有結合阻害剤の開発における新たな指標

本研究で開発された共有結合負荷の評価方法は、共有結合阻害剤の毒性を予測するための新たな指標となります。この指標を活用することで、より安全な共有結合阻害剤を開発することが期待されます。

ラクダ博士の結論

共有結合阻害剤は、砂漠のラクダのように、標的タンパク質にしっかりとしがみつく強力な薬剤です。しかし、砂漠には、ラクダの足跡以外にも多くのものが存在するように、共有結合阻害剤は、標的以外のタンパク質にも結合する可能性があります。本研究は、この問題を解決するための新しい地図を提供するものです。この地図を活用することで、より安全で効果的な共有結合阻害剤を開発し、砂漠の旅をより安全なものにすることができるでしょう。