パーキンソン病の遺伝子改変マウスモデルは、不随意運動とアポモルフィンに対するシナプス後感度の増加を示すこれはGoogle Geminiによって提供された原題の機械翻訳です。正確なタイトルについては原典をご参照ください。また、運営はこの翻訳の所有権を主張せず、その正確性について保証するものではありません。

パーキンソン病の遺伝子改変マウスモデルにおける不随意運動とアポモルフィンへのシナプス後過敏性

パーキンソン病（PD）の研究分野では、α-シヌクレイン（SNCA）タンパク質の凝集が病気の発症に重要な役割を果たすことが知られています。SNCAタンパク質は、SNAP受容体（SNARE）複合体の集合とシナプス前小胞の輸送を通じて、神経伝達を調節します。線条体シナプス前ドーパミン欠損は、レボドパ（L-DOPA）による治療で軽減されますが、この治療によって誘導されたシナプス後可塑性変化は、不随意運動（ジスキネジア）の発症につながります。このプロセスは現在、黒質線条体路の神経毒素誘導性病変を持つげっ歯類でモデル化されていますが、本研究では、初期PDの遺伝子改変マウスモデルにおいて、ドーパミン受容体媒介シグナル伝達のシナプス後過敏性を調べました。

アポモルフィン投与後の不随意運動とERK1/2シグナル伝達異常

研究チームは、黒質線条体路と皮質線条体路にプリオンプロモーター駆動のA53T-SNCA過剰発現を持つマウスを使用しました。症状が出現する年齢（18か月）で、マウスにアポモルフィン（5 mg/kg s.c.）を投与し、行動アッセイと分子アッセイを用いて調べました。アポモルフィン投与後、A53Tトランスジェニックマウスは、野生型対照群と比較して、より重篤なステレオタイプ的な運動とジストニア運動を示しました。細胞外シグナル調節キナーゼ1および2（ERK1/2）リン酸化と脱リン酸化、およびFosメッセンジャーRNA（mRNA）の分子マーカーを、アポモルフィン投与後30分と100分で線条体組織で調べました。30分後、野生型とトランスジェニックマウスは、リン酸化ERK1/2、Dusp1、およびDusp6 mRNA（2つのMAPKホスファターゼ）の誘導を同様に示しました。同じ時点で、Fos mRNAは、野生型対照群よりも変異体マウスでより強く誘導されました。アポモルフィン治療後100分では、Fos、Dusp1、およびDusp6 mRNAの誘導は、野生型対照群よりも変異体マウスで有意に大きくなりました。この時点で、アポモルフィンは、トランスジェニックマウスのみでリン酸化ERK1/2レベルの低下を引き起こしました。

ラクダ博士の結論

この研究は、シヌクレイン症の遺伝子改変マウスモデルにおいて、アポモルフィン誘導性不随意運動に関連するERK1/2シグナル伝達の調節異常を初めて明らかにしました。このマウスモデルは、PDの前駆期と顕在期における異常なドーパミン依存性線条体可塑性を打ち消すことができる新しい治療標的を特定するために役立つでしょう。