グルタミン酸、T細胞、および多発性硬化症

著者: LeviteMia

原題: Glutamate, T cells and multiple sclerosis.

概要

グルタミン酸は、主要な興奮性神経伝達物質であり、神経系において重要な役割を果たしますが、興奮毒性と神経損傷を引き起こす可能性もあり、有害になることもあります。本稿では、グルタミン酸受容体が多発性硬化症（MS）の発症における役割と、グルタミン酸シグナル伝達を調節することによる治療の可能性について検討します。

論文詳細　

原文の要約 :

Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the nervous system, where it induces multiple beneficial and essential effects. Yet, excess glutamate, evident in a kaleidoscope of acute and chronic pathologies, is absolutely catastrophic, since it induces excitotoxicity and massive loss of bra...掲載元で要旨全文を確認する

ラクダ博士の論文要約ブログ

グルタミン酸、T細胞、多発性硬化症

グルタミン酸は、神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、様々な有益で必須な効果を引き起こします。しかし、急性および慢性病変の万華鏡に見られる過剰なグルタミン酸は、興奮毒性を引き起こし、脳機能の大量損失を引き起こすため、絶対に壊滅的です。グルタミン酸の有益な効果と有害な効果の両方は、神経系のほとんど/すべての細胞、ならびに様々な末梢器官および組織の多くの非神経細胞によって発現される、グルタミン酸受容体（GluRs）の大規模ファミリーによって媒介されます。T細胞は、その細胞表面にいくつかのタイプの機能的なGluRsを発現しており、他のいくつかの免疫細胞も発現しています。さらに、グルタミン酸自体は、静止状態の正常なヒトT細胞を活性化し、T細胞接着、走化性遊走、サイトカイン分泌、遺伝子発現など、重要なT細胞機能を誘導または上昇させます。グルタミン酸は、抗原/ミトゲン/サイトカインで活性化されたT細胞にも強力な影響を与えます。さらに、T細胞はグルタミン酸を産生し、放出することもでき、独自のグルタミン酸を介して他の細胞や自分自身に影響を与えます。多発性硬化症（MS）とその動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）は、自己免疫性T細胞によって媒介されます。MSおよびEAEでは、グルタミン酸レベルが過剰であり、グルタミン酸分解酵素、グルタミン酸トランスポーター、グルタミン酸受容体、グルタミン酸シグナル伝達に複数の異常が見られます。いくつかのGluRアンタゴニストは、EAEを阻害します。mGluR4エンハンサーは、調節性T細胞（Tregs）を介してEAEから保護しますが、mGluR4欠損はEAEを悪化させます。EAEに対するmGluR4の保護効果は、MS患者でGluR4エンハンサーを試験する必要があることを示唆しています。経口MS治療薬であるフィンゴリモド、ジメチルフマラート、およびそれぞれの代謝物であるフィンゴリモドリン酸とモノメチルフマラートは、ニューロンを急性グルタミン酸作動性興奮毒性損傷から保護することができます。さらに、フィンゴリモドは、再発寛解型MSにおけるグルタミン酸媒介皮質内興奮性を低下させます。MSの免疫調節薬であるグラチラマーアセテート-COPAXONE®は、EAEに罹患したマウスにおいて、TNF-α誘発ストリアタルグルタミン酸媒介興奮性シナプス後電流の異常を回復させます。MS患者のT細胞に関して、（1）特定のGluR：AMPA GluR3の細胞表面発現は、再発時および疾患活動期にMS患者のT細胞で上昇しています。（2）グルタミン酸とAMPA（グルタミン酸/AMPA iGluRsの選択的アゴニスト）は、MS患者のT細胞の走化性遊走を強化します。（3）グルタミン酸は、ミエリン由来タンパク質：MBPとMOGに対するMS患者のT細胞の増殖を強化します。（4）MS患者のT細胞はグルタミン酸に異常な反応を示します。（5）グルタミン酸に対する有意に高い増殖値は、再発時に評価されたMS患者と、MRIでガドリニウム（Gd）+強化病変のある患者で観察されました。さらに、自己反応性T細胞から放出されるグルタミン酸は、ニューロンの興奮毒性細胞死を引き起こします。これまでの証拠を総合すると、神経系における異常なグルタミン酸レベルとシグナル伝達、グルタミン酸によるT細胞の直接活性化、T細胞によるグルタミン酸の放出は、すべてMSに貢献する可能性があります。これは、他の神経疾患にも当てはまるかもしれません。本稿では、MSにおけるグルタミン酸による自己免疫性T細胞の有害な活性化は、（1）CNSにおける細胞毒性：ニューロンとグリア細胞をT細胞が殺すことで、細胞外グルタミン酸レベルが上昇し、その結果、過剰なグルタミン酸によって媒介される興奮毒性が上昇する。（2）神経炎症を増加させるTNFαやIFNγなどの炎症促進性サイトカインの放出。最後に、過剰なグルタミン酸、異常なニューロンシグナル伝達、グルタミン酸誘発T細胞活性化、T細胞によるグルタミン酸の放出が実際にMSにおいて重要な有害な役割を果たしている場合、選択肢として治療用ツールにはGluRアンタゴニストが含まれますが、これらは様々な副作用がある可能性があります。さらに、特に魅力的な治療戦略は、過剰なグルタミン酸と興奮毒性を最小限に抑える、新しく全く異なる治療アプローチであり、「脳から血液へのグルタミン酸スカベンジング」と呼ばれ、脳から血液へ「汲み出す」ことでCNSの過剰なグルタミン酸レベルを下げるように設計されています。グルタミン酸スカベンジングは、血液酵素グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（GOT）を静脈注射することで、血液中のグルタミン酸レベルを下げることで達成されます。グルタミン酸スカベンジング技術は、まだ実験段階ですが、他の脳病変では検証されていますが、まだMSやEAEでは試験されていませんが、MSにも有益な可能性があります。なぜなら、神経細胞に対する過剰なグルタミン酸の有害な影響と、脳内のグルタミン酸による自己免疫性T細胞の活性化の両方を低下させることができるからです。グルタミン酸スカベンジングのトピック、およびMSに対する潜在的な利点についても、レビューの最後に議論されており、この方向での研究を求めています。

グルタミン酸の神経系における役割と多発性硬化症治療の新たな可能性

グルタミン酸は、神経系の活動に重要な役割を果たす神経伝達物質です。しかし、グルタミン酸の過剰な活性化は、多発性硬化症などの神経疾患に悪影響を与える可能性があります。この研究は、グルタミン酸がT細胞の活性化を促進し、多発性硬化症の病態に関与していることを示唆しています。また、グルタミン酸のスカベンジングという新しい治療法が、多発性硬化症の治療に有効な可能性も示唆しています。

ラクダ博士の結論

砂漠の砂のように、グルタミン酸は神経系の活動に欠かせないものです。しかし、過剰なグルタミン酸は、砂漠の嵐のように、神経細胞にダメージを与えてしまいます。この研究は、グルタミン酸の過剰な活性化が、多発性硬化症などの神経疾患を引き起こす可能性を示しています。グルタミン酸の働きを理解し、適切な治療法を開発することで、神経疾患の患者さんの苦しみを軽減できることを願っています。