SHP2は、薬剤耐性転移性乳癌における多機能的治療標的である

著者: ChenHao, LibringSarah, MiaoJinmin, RuddrarajuKasi Viswanatharaju, SolorioLuis, WendtMichael K, ZhangZhong-Yin

原題: SHP2 is a multifunctional therapeutic target in drug resistant metastatic breast cancer.

概要

腫瘍遺伝子型ホスファターゼであるSHP2を標的とすることは、転移性乳がん（MBC）に対する有望な治療アプローチを提供する可能性があります。SHP2阻害は、FGF2、PDGF、hGFによって活性化されるものを含む、複数の成長促進経路を阻害し、マウスにおける肺転移を減らし、生存期間を延長しました。SHP2阻害とFGFR標的キナーゼ阻害剤を組み合わせると相乗効果が見られ、MBC治療におけるその可能性をさらに強調しています。

論文詳細　

原文の要約 :

Metastatic breast cancer (MBC) is an extremely recalcitrant disease capable of bypassing current targeted therapies via engagement of several growth promoting pathways. SH2 containing protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2) is an oncogenic phosphatase known to facilitate growth and survival signaling ...掲載元で要旨全文を確認する

ラクダ博士の論文要約ブログ

転移性乳がんの新たな治療標的：SHP2

転移性乳がんは、様々な成長促進経路を利用することで既存の標的療法を回避する、非常に治療抵抗性の高い病気です。本研究は、SHP2と呼ばれるタンパク質チロシンホスファターゼが、転移性乳がんの成長と生存シグナルを促進する役割を担っていることを明らかにしました。SHP2を標的とする治療法の可能性を探るため、著者らは遺伝子ノックダウンや薬理学的阻害剤を用いた実験を行いました。

その結果、ErbBキナーゼ阻害剤であるネラチニブに対する耐性を獲得した細胞では、SHP2の活性化部位であるY542のリン酸化が亢進していることが判明しました。さらに、乳がん患者の生存率とSHP2のリン酸化レベルには負の相関関係が見られ、SHP2のリン酸化レベルが高いほど生存率が低い傾向が見られました。

SHP2阻害は転移性乳がん細胞の増殖を抑制

SHP2の活性を薬理学的に阻害することで、FGF2、PDGF、hGFなどの外部刺激によって誘発されるERK1/2およびAKTシグナル伝達の抑制と、これらの因子による転移性乳がん細胞の増殖の阻止が確認されました。また、SHP2は細胞外マトリックス（ECM）との結合によって活性化されることも明らかになりました。さらに、SHP2阻害はECM豊富な3D培養環境において、より効果的に転移性乳がん細胞の増殖を抑制しました。

SHP2阻害は転移性乳がんの治療に有効な可能性

マウスを用いた実験では、SHP2の阻害が肺への転移を抑制し、生存期間を延長させる効果が確認されました。さらに、SHP2阻害とFGFRを標的とするキナーゼ阻害剤を併用することで、転移性乳がん細胞の増殖を相乗的に阻害することが明らかになりました。

ラクダ博士の結論

本研究は、SHP2が転移性乳がん細胞が様々な成長促進経路を同時に利用する際に重要な役割を担っていることを示唆しており、SHP2を標的とする治療法は転移性乳がんに対する新しい治療戦略として期待されます。SHP2は、まさに転移性乳がん細胞が砂漠を生き抜くためのオアシスのような存在だったのです。この研究は、転移性乳がんの治療法開発に向けた新たな道を切り開くものであり、ラクダ博士としても、この発見に大いに期待しています。