生物活性分子における一般的な官能基の活用：α-グルコシダーゼと炭酸脱水酵素II酵素に対するケトエステルの二重阻害の可能性と計算化学的分析の探求これはGoogle Geminiによって提供された原題の機械翻訳です。正確なタイトルについては原典をご参照ください。また、運営はこの翻訳の所有権を主張せず、その正確性について保証するものではありません。

生物活性分子における一般的な官能基の利用：α-グルコシダーゼと炭酸脱水酵素-II酵素に対する二重阻害の可能性と計算分析の探求

糖尿病は、異常な炭水化物代謝を特徴とする進行性の慢性疾患であり、長期的な臓器の機能不全または機能不全、心臓血管および微小血管の障害（神経障害、腎症、網膜症）などの重篤な健康合併症に関連しています。α-グルコシダーゼ阻害剤の多様な化学構造ライブラリが存在するにもかかわらず、これらの阻害剤に関連する腹部膨満、鼓腸、下痢、肝臓損傷などの副作用による糖尿病の限られた治療は、医薬品研究コミュニティに、より優れた薬物動態特性を持つ、新規で強力なα-グルコシダーゼ阻害剤の設計と開発を促しています。この観点から、私たちは、標的タンパク質との水素結合やその他の弱い相互作用の形成に有利な、1つの複合薬効団に共通の官能基（ケトン＆エステル）をうまく統合することを実証しました。これらのケトンエステル誘導体は、α-グルコシダーゼ阻害の可能性についてスクリーニングされ、in vitroの結果は、アカルボース（IC₅₀ = 942 ± 0.74 μM）と比較して、IC₅₀値が12.4 ± 0.16 μMである化合物3cが最も活性な阻害剤であることを明らかにしました。この阻害力は、アカルボースの約76倍高かった。他の強力な化合物は、3f（IC₅₀ = 28.0 ± 0.28 μM）、3h（IC₅₀ = 33.9 ± 0.09 μM）、3g（IC₅₀ = 34.1 ± 0.04 μM）、および3d（IC₅₀ = 76.5 ± 2.0 μM）でした。さらに、糖尿病性網膜症（失明の主要な原因）の治療における炭酸脱水酵素阻害剤の新興の使用は、私たちに、炭酸脱水酵素-IIの阻害に対するケトンエステル誘導体をスクリーニングするように促しました。化合物3bは、アセタゾラミド（IC₅₀ = 18.2 ± 1.23 μM）でIC₅₀が16.5 ± 0.92 μMである炭酸脱水酵素-IIに対して有意に活性があることがわかりました。化合物3aも、IC₅₀値が18.9 ± 1.08 μMで同等の効力を示しました。いくつかの構造活性相関分析は、両方の芳香環に対する置換パターンの影響を示しました。分子ドッキング分析は、α-グルコシダーゼの活性ポケット内のHis348、Arg212、His279の側鎖と、エステルカルボニルと3cのニトロ酸素を介して複数のH結合相互作用の形成を明らかにした一方で、3bは炭酸脱水酵素-IIの活性部位内のHis95、Thr197の-OH、Thr198、WAT462と相互作用しました。さらに、ADME特性の評価は、試験した誘導体のより安全な薬理学的プロファイルを暗示しています。

糖尿病の治療におけるケトンエステル誘導体の可能性

本研究では、糖尿病の治療に有効な新規なケトンエステル誘導体が開発されました。これらの誘導体は、α-グルコシダーゼと炭酸脱水酵素-IIの両方を阻害する能力を示しており、糖尿病の治療に多角的なアプローチを提供する可能性があります。

ラクダ博士の結論

糖尿病は、世界中で増加している深刻な問題です。本研究は、糖尿病の治療に有効な新しい薬剤候補となる可能性のある、ケトンエステル誘導体の開発を示しています。これらの誘導体は、従来の薬剤と比較して、副作用が少なく、より効果的に糖尿病を治療できる可能性があります。しかし、これらの誘導体の臨床試験はまだ実施されていないため、今後の研究が必要となります。糖尿病の治療には、食事療法や運動療法など、ライフスタイルの改善も重要です。