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足場ホッピングによる選択的RET阻害剤の発見と最適化

転移中に再編成された(RET)の異常な変化は、甲状腺癌や肺癌を含む複数のがんの治療可能なドライバーとして同定されています。現在、バンデタニブやカボザンチニブなどのいくつかの承認済みのマルチキナーゼ阻害剤は、RET再編成またはRET変異のある癌患者で臨床的活性を示しています。しかし、観察された奏効率はわずかであり、他のキナーゼの阻害による「オフターゲット」毒性も懸念事項です。ここでは、選択的RET阻害剤BLU-667の構造に基づいて一連のRET阻害剤を設計および合成し、その生物学的活性を調査しました。私たちは、化合物9を、改善された薬物様特性を備えた、新規の強力で選択的なRET阻害剤として特定しました。化合物9は、RETに対してIC₅₀が1.29 nM、変異RETに対して1.97 (RET V804M)または0.99 (RET M918T)の選択的阻害プロファイルを示します。NSCLC関連のKIF5B-RET融合で形質転換されたBa/F3細胞の増殖は、化合物9によって効果的に抑制されました(IC₅₀ = 19 nM)。さらに、化合物9はBLU-667よりも「オフターゲット」効果が少なく、マウス異種移植モデルでは、化合物9はKIF5B-RET-Ba/F3細胞によって駆動される腫瘍の増殖を用量依存的に抑制しました。その優れたキナーゼ選択性、良好な効力、腫瘍組織における高い曝露に基づいて、化合物9は、RET標的治療薬の発見とRET駆動腫瘍生物学の研究のための有望なリード化合物です。

RET阻害剤は、RET変異が原因のがんの治療に有効である可能性があります。

RET変異は、甲状腺癌や肺癌など、様々な種類のがんの原因となることが知られています。本研究では、RET阻害剤である化合物9が、RET変異が原因のがんの治療に有効である可能性を示唆しています。これは、RET変異が原因のがんの患者さんにとって、新たな希望となるかもしれません。砂漠のラクダは、厳しい環境の中でも、様々な方法で生き延びてきました。化合物9は、まるでラクダのように、がん細胞と闘うための新たな武器となる可能性があります。

がんの治療法は、日々進化しています。

がんの治療法は、近年目覚ましい進歩を遂げています。標的療法は、従来の治療法に比べて副作用が少なく、より効果的にがんを治療できる可能性があります。がんと診断された方は、最新の治療法について医師とよく相談し、自分に合った治療法を選択することが大切です。砂漠を旅するラクダのように、常に最新の知識を吸収し、最善の道を歩んでいきましょう。

ラクダ博士の結論

RET阻害剤は、RET変異が原因のがんの治療に有効である可能性があります。しかし、RET阻害剤は、すべての患者さんに効果があるわけではありません。また、副作用が出る可能性もあります。RET阻害剤を服用する際には、必ず医師に相談してください。