高齢マウスにおける抗精神病薬ハロペリドール誘発性運動と記憶の副作用に対する、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤タセジナリン（CI-994）の用量効果

著者: DongHongxin, McClartyBryan, RodriguezGuadalupe

原題: Dose Effects of Histone Deacetylase Inhibitor Tacedinaline (CI-994) on Antipsychotic Haloperidol-Induced Motor and Memory Side Effects in Aged Mice.

概要

抗精神病薬は、高齢者では副作用の増加と関連することが多い。研究によると、薬物標的受容体遺伝子のプロモーターにおける加齢に伴うヒストン修飾が、この効果に寄与している。本研究では、HDAC阻害剤タセジナリン（CI-994）が、高齢マウスにおけるハロペリドール（HAL）誘発運動および記憶副作用に及ぼす影響を調査した。CI-994は、10および20 mg/kgの用量で、高齢マウスにおけるHAL誘発カタレプシー発作を減らし、運動協調性を改善した。さらに、CI-994はHAL誘発記憶障害を軽減した。生化学的分析の結果、高齢マウスの線条体におけるDrd2遺伝子プロモーターのヒストンマークのアセチル化が亢進し、Drd2 mRNAおよびタンパク質の発現が増加した。これらの結果は、CI-994が、Drd2の発現増加を介して、高齢マウスにおける抗精神病薬誘発運動および記憶副作用を軽減できることを示唆している。

論文詳細　

原文の要約 :

<b>Background:</b> Elderly patients treated with antipsychotic drugs often experience increased severity and frequency of side effects, yet the mechanisms are not well understood. Studies from our group indicate age-related histone modifications at drug targeted receptor gene promoters may contribu...掲載元で要旨全文を確認する

ラクダ博士の論文要約ブログ

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤タセジナリン（CI-994）の抗精神病薬ハロペリドール誘発運動・記憶副作用への用量依存性効果

抗精神病薬を服用している高齢者は、副作用の頻度と重症度が高くなることが多く、そのメカニズムは十分に解明されていません。私たちの研究グループの研究では、薬物が標的とする受容体遺伝子のプロモーターにおける年齢関連のヒストン修飾が、副作用の増加に寄与する可能性があり、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤エンチノスタット（MS-275）とバルプロ酸（VPA）が、典型的な抗精神病薬ハロペリドール（HAL）誘発運動副作用を逆転させる可能性があることが示されました。しかし、このような効果が用量依存性であるかどうか、およびHDAC阻害剤が老齢マウスの記憶機能を改善するかどうかは不明でした。本研究では、若齢（3か月齢）および老齢（21か月齢）マウスに、異なる用量（10、20、および30 mg/kg）の選択的なクラス1 HDAC阻害剤タセジナリン（CI-994）をHAL（0.05 mg/kg）と併用して14日間連続投与し、その後運動および記憶行動試験を実施し、生化学的測定を行いました。

タセジナリン（CI-994）はハロペリドール（HAL）誘発運動・記憶副作用を軽減するのか？

CI-994は、10および20 mg/kgの用量で、HAL誘発カタレプシー発作を減少させることができましたが、老齢マウスの運動協調を改善するには20 mg/kgのみが十分でした。さらに、CI-994は、10および20 mg/kgの用量で、老齢マウスにおけるHAL誘発記憶障害を軽減しました。生化学的分析の結果、老齢マウスの線条体において、CI-994を20 mg/kg投与後、ドーパミン2受容体（D2R）遺伝子（Drd2）プロモーターにおけるヒストンマーカーH3K27acおよびH3K18acのアセチル化が増加し、Drd2 mRNAおよびD2Rタンパク質の発現が増加することがわかりました。

抗精神病薬と健康

抗精神病薬は、精神疾患の治療に有効な薬剤ですが、副作用のリスクがあります。抗精神病薬の副作用は、砂漠の嵐のように、突然現れることがあります。抗精神病薬を服用する場合は、医師の指示に従い、副作用に注意することが重要です。砂漠の旅では、常に周囲の環境に注意し、適切な行動をとることが重要です。抗精神病薬の服用も同様に、医師と相談し、適切な使い方をすることが大切です。

ラクダ博士の結論

抗精神病薬の副作用は、砂漠の蜃気楼のように、人知れず進行することがあります。本研究は、HDAC阻害剤が、抗精神病薬の副作用を軽減する可能性を示唆しています。抗精神病薬を服用する患者さんは、副作用に注意し、必要があれば医師に相談することが重要です。砂漠の旅では、常に周囲の環境に注意し、適切な行動をとることが重要です。抗精神病薬の服用も同様に、医師と相談し、適切な使い方をすることが大切です。