BCR::ABL1変異を伴う慢性骨髄性白血病の治療のための、プロテオリシス標的キメラGMB-475とダサチニブの併用

著者: GongYuping, OuyangXianfeng, TangYuqian, WangXiaojia, WeiXiaoyu, WuXia, YeWu

原題: The proteolysis targeting chimera GMB-475 combined with dasatinib for the treatment of chronic myeloid leukemia with BCR::ABL1 mutants.

概要

慢性骨髄性白血病（CML）は、主な治療法であるチロシンキナーゼ阻害剤（TKIs）に対して耐性を獲得することがあります。本研究では、BCR::ABL1タンパク質を分解するPROTACであるGMB-475とTKIを組み合わせた併用療法について検討しました。その結果、GMB-475を特定のTKIであるダサチニブと組み合わせることで、CML細胞の耐性を効果的に克服できることを示唆しています。このアプローチは、TKIに対して耐性を発達させたCML患者の治療のための新しい方法を提供する可能性があります。

論文詳細　

原文の要約 :

Patients with chronic myeloid leukemia (CML) show resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) targeting ABL1 due to the emergence of BCR::ABL1 mutants, especially compound mutants during the treatment, which brings great challenges to clinical practice. Combination therapy is an effective strate...掲載元で要旨全文を確認する

ラクダ博士の論文要約ブログ

慢性骨髄性白血病の新たな治療戦略

慢性骨髄性白血病 (CML) は、ABL1 を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) で治療されますが、治療中に BCR::ABL1 突然変異、特に複合突然変異が出現し、TKI に対する耐性が生じることがあります。特に複合突然変異は、臨床現場にとって大きな課題となっています。

本研究では、耐性を克服するための新たな治療戦略として、GMB-475 と呼ばれるプロテオリシス標的キメラ (PROTAC) を、ABL1 を標的とするオーソステリック TKI と組み合わせて使用する方法を検討しました。GMB-475 は ABL1 のミリストイルポケットにアロステリックに結合することで、ユビキチン-プロテアソーム経路を介して BCR::ABL1 を分解します。

PROTAC と TKI の相乗効果

本研究では、BCR::ABL1 突然変異を有する Ba/F3 細胞を用いて、GMB-475 と TKI の併用療法の効果を調べました。その結果、イマチニブ、ダサチニブ、ポナチニブ、ABL001 などの ABL1 阻害剤は、BCR::ABL1 突然変異、特に複合突然変異を持つ Ba/F3 細胞の増殖抑制とアポトーシス促進効果が弱まりました。しかし、GMB-475 と TKI、特にダサチニブを併用すると、BCR::ABL1 突然変異を持つ Ba/F3 細胞の増殖を相乗的に抑制し、アポトーシスを促進し、細胞周期を阻害しました。さらに、JAK-STAT 経路における複数の分子を相乗的に阻害しました。

ラクダ博士の結論

この研究では、PROTAC と TKI の併用療法が、CML 患者における耐性克服に有効な手段となる可能性を示唆しています。ラクダ博士は、この研究が、CML の治療に新たな可能性を開くものであると確信しています。砂漠の厳しい環境では、どんな生き物も、常に変化に対応し、進化を続けることが生き延びるために不可欠です。この研究のように、医学も常に進化を続け、新たな治療法を開発することで、人々の命を救うことができるのです。