ヒト胎児腎臓293細胞に発現したマウスデルタオピオイド受容体のオピオイドによる調節

著者: BlakeA D, BotG, LiS, ReisineT

原題: Opioid regulation of the mouse delta-opioid receptor expressed in human embryonic kidney 293 cells.

概要

デルタ受容体作動薬はデルタ受容体を脱感作させる可能性がある一方、モルヒネや7-スピロインダニルオキシモルホンはデルタ受容体を感作させる可能性がある。

論文詳細　

原文の要約 :

Opioid analgesics are used extensively in the management of pain. Although the clinically effective opioids bind with high affinity to the mu-opioid receptor, studies have suggested that the delta-opioid agonists might represent more ideal analgesic agents, with fewer side effects. A limitation to o...掲載元で要旨全文を確認する

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マウスデルタオピオイド受容体のオピオイド調節

オピオイド鎮痛剤は、痛みの管理に広く使用されています。臨床的に有効なオピオイドはμオピオイド受容体に高親和性で結合しますが、研究では、デルタオピオイド作動薬は、副作用が少なく、より理想的な鎮痛薬になる可能性が示唆されています。オピオイドの有効性に限界があるのは、耐性の発達によるもので、この耐性の発達にはオピオイド受容体の脱感作が関与していることが示されています。

デルタオピオイド受容体の調節は、オピオイドの耐性発達や依存性のメカニズムを解明する上で重要です

本研究は、マウスデルタオピオイド受容体の調節を研究するために、ヒト胎児腎臓293細胞にクローン化されたマウスデルタ受容体を安定的に発現させました。その結果、デルタ選択的作動薬である[D-Pen2,D-Pen5]エンケファリン、[D-Ala2,D-Leu5]エンケファリン、および[D-Ser2,Leu5]エンケファリン-Thrと、非選択的オピオイドであるレボルファノール、エトルフィン、およびエチルケトシクラゾシンは、デルタ受容体を脱感作することがわかりました。また、[D-Pen2,D-Pen5]エンケファリン、[D-Ser2,Leu5]エンケファリン-Thr、[D-Ala2,D-Leu5]エンケファリン、およびエトルフィン処理によって、エピトープタグ付きデルタ受容体の著しい内部移行が観察されました。これは、脱感作と内部移行が関連している可能性を示唆しています。対照的に、レボルファノール前処理は受容体の内部移行を引き起こしませんでしたが、それでも効力が400倍低下しました。これは、レボルファノールによる長期治療では、デルタ受容体がアデニルシクラーゼから単に解離するだけであることを示唆しています。ペプチド選択的デルタ作動薬によって誘導される脱感作とは対照的に、デルタ選択的非ペプチド作動薬である7-スピロインダニルオキシモルフォンとモルヒネの前処理は、フォルスコリン刺激によるcAMP蓄積のオピオイド阻害を感作しました。デルタ受容体のこのような異なる調節は、作動薬が受容体に結合する能力の違いによるものと考えられます。この仮説は、Asp128をAsn128（D128N）に変換する点突然変異によって、デルタ選択的作動薬がcAMP蓄積を阻害する能力が低下し、モルヒネがcAMP蓄積を減少させる効力が上昇したという発見によって裏付けられました。特に、モルヒネによるデルタ受容体の脱感作の欠如は、モルヒネ誘発性耐性と依存の発達の分子基盤を理解する上で役立つ可能性があります。