主要な研究結果

くる病は、骨の形成不全とミネラル化が不十分なために起こる病気です。多くの場合、ビタミンDの欠乏が原因です。しかし、 10 では、ビタミンDの代謝に関わる遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性くる病について報告されています。この論文では、CYP3A4遺伝子の変異により、ビタミンD代謝物が急速に不活性化されてしまう新しいタイプの遺伝性くる病（VDDR3）について紹介しています。さらに、 9 では、X連鎖性低リン酸血症性くる病（XLHR）の従来の整形外科的治療における合併症の範囲について説明しています。従来の治療では、骨の変形を予防し、歩行能力を向上させるために、新しい抗体薬であるブロスマブが使用されるようになりました。

21 では、遺伝性ビタミンD抵抗性くる病（HVDRR）の治療にシナカルセトが効果的であることが示されました。シナカルセトはカルシウム模倣薬であり、副甲状腺ホルモンの分泌を調節する副甲状腺のカルシウム感受性受容体（CASR）の感度を高めることで、カルシウムの作用を再現します。従来の治療では、カルシウムとカルシトリオールによる治療に対して反応が乏しい、VDRのDNA結合ドメインに突然変異があるHVDRR患者では、シナカルセトは補助治療として使用できる可能性があります。

1 では、栄養性くる病の治療において、経口カルシウム、高用量ビタミンD、およびこれらの組み合わせの効果を比較した研究が行われています。この研究では、ビタミンDが栄養性くる病の主な原因であることが示唆されましたが、ビタミンD単独またはカルシウムとの併用による治療の方が、カルシウム単独による治療よりも効果的であることがわかりました。

11 では、XLHRの成人患者に対するブロスマブ治療の最初の6ヶ月における、血清リン濃度と身体機能への効果を比較した研究が行われました。ブロスマブは、XLHRの患者に対して使用される抗FGF23モノクローナル抗体です。この研究では、ブロスマブ治療によって血清リン濃度が有意に上昇し、椅子立ち上がりテストと歩行テストの成績が有意に改善することが示されました。しかし、血清リン濃度は、治療開始から16週目以降は有意に低下しました。

7 では、栄養性くる病の治療におけるビタミンD、カルシウム、またはビタミンDとカルシウムの組み合わせの効果を比較した研究が行われました。この研究では、ビタミンDは栄養性くる病の最も一般的な原因であることが示されました。ビタミンDは、カルシウムの有無にかかわらず、栄養性くる病の治療における主要な治療法として一般的に考えられています。しかし、太陽光に十分にさらされているにもかかわらず、食事からのカルシウム摂取量が不足している子供がいる、日当たりの良い国では、カルシウム単独が栄養性くる病の治療に使用されてきました。したがって、異なる環境に住む子供における栄養性くる病の治療におけるビタミンD、カルシウム、またはビタミンDとカルシウムの組み合わせの効果を比較することが重要です。

13 では、栄養性くる病とビタミンD欠乏症のその影響、治療と予防戦略について解説しています。くる病は、成長中の骨における骨ミネラル化と軟骨細胞の成熟の欠陥のために起こる骨の変形によって特徴付けられます。しかし、小児くる病はしばしば認識されません。なぜなら骨格の異常はより微妙で、多くの場合、放射線学的にのみ検出できるからです。栄養性くる病は、世界中のいくつかの地域で大きな公衆衛生上の問題です。最も一般的な原因はビタミンDと/またはカルシウムの欠乏です。

2 では、X連鎖性低リン酸血症の子供に対する成長ホルモン療法について解説しています。経口リン酸塩とカルシトリオールによるX連鎖性低リン酸血症の従来の治療はくる病を治癒できますが、血清リン濃度を常に有意に上昇させるわけでもなく、常に線状成長を正常化するわけでもありません。一部の臨床試験では、従来の治療に組換えヒト成長ホルモン療法を組み合わせることで、成長速度、リンの保持、骨密度が改善されることが示唆されていますが、一部の臨床試験では、そのような子供における既存の不均衡な体格を悪化させる可能性があることが示唆されています。

3 では、X連鎖性低リン酸血症の身長の低い子供に対する成長ホルモン療法の3年間の治療効果について解説しています。X連鎖性低リン酸血症（XLH）の子供は、経口リン酸塩とビタミンDによる治療にもかかわらず、進行性の不均衡な発育遅延を起こしやすいです。この研究では、リン酸塩とカルシトリオールによる治療を受けている身長の低い思春期前のXLHの子供（n = 16）を対象に、3年間の無作為化対照オープンラベル成長ホルモン研究を行いました。従来の治療を受けているXLH患者のコホート（n = 76）をXLH参照集団として使用しました。この研究では、成長ホルモン療法によって、身長、座高、脚の長さ、腕の長さ、座高指数（座高と身長の比率）のSDスコア（SDS）の有意な増加が認められました。一方、対照群では有意な変化は見られませんでした。3年後の平均身長SDSは、両群間で有意な差はありませんでした。座高指数は、成長ホルモン治療を受けた患者と研究対照群の両方で安定していましたが、XLH参照集団ではさらに増加しました。この研究では、3年間の成長ホルモン療法によって、身長の低いXLH患者の線状成長が改善され、体格の不均衡が進行しなかったことが示されました。

6 では、世界における栄養性くる病について解説しています。世界中で、栄養性くる病は、いくつかの原因で進化する問題であり続けています。この論文では、世界中の栄養性くる病の有病率、病因、病態生理、治療について解説しています。さまざまな地理的地域の栄養性くる病に関する記事の体系的レビューを実施しました。各地域について、有病率、地域特有のくる病の原因、診断を確認する方法、現在の治療と予防対策など、重要な情報を抽出しました。カルシウム欠乏症は、アフリカとアジアでくる病の主な原因であり続けています。ビタミンD欠乏性くる病は、アメリカ大陸、ヨーロッパ、中東の一部で増加している可能性があります。カルシウム優性型とビタミンD優性型くる病には明確な違いがありますが、重複する特徴もいくつかあります。くる病のより注意深い診断と25-OHD濃度の報告によって、くる病の有病率に関する正確な知識が向上し、原因がより明確になりました。栄養性くる病は、世界中で進化し続ける多因子的な問題です。それは、単独のビタミンD欠乏症から単独のカルシウム欠乏症まで、スペクトル上にあります。強調すべき具体的な分野には、スクリーニングと診断に対する一貫性のある地域社会のアプローチ、乳児とリスクのある子供のビタミンDの補給、母親のビタミンD欠乏症の予防、および低カルシウム食の地域におけるカルシウムの提供などが含まれます。

4 では、くる病を合併した小児性骨硬化症について解説しています。くる病は、小児性骨硬化症の合併症であり、この合併症を治療前に認識することが重要です。この論文では、くる病を合併した小児性骨硬化症（骨硬化性くる病）の4人の子供について説明し、関連する文献をレビューしています。この論文では、12年間で、小児性骨硬化症の子供5人を観察し、そのうち4人はくる病を合併していました。文献レビュー（現在の4人の子供を含む）では、くる病を合併した小児性骨硬化症の子供が20人見つかりました。子供の年齢は2か月から12か月でした。すべての子供に肝脾腫が見られました。16人（80％）の子供に視覚障害があり、8人（40％）の子供に聴覚障害がありました。血清カルシウムリン産物は、18人の子供（90％）で30未満でした。12人の子供（60％）は低カルシウム血症であり、18人（90％）は低リン血症でした。すべての子供において、放射線学的検査で、骨のびまん性硬化症と長骨の骨端の広がりと擦り切れが認められました。5人の子供（25％）に四肢の病的骨折があり、15人（75％）にくる病性ロザリオが見られました。この論文では、くる病は小児性骨硬化症の合併症としてまれではなく、骨格レントゲン写真は、骨硬化症とそれに合併したくる病の両方の診断において非常に重要であると結論付けています。

8 では、X連鎖性低リン酸血症の子供に対する組換え成長ホルモン療法について解説しています。経口リン酸塩とカルシトリオールによるX連鎖性低リン酸血症の従来の治療はくる病を治癒できますが、血清リン濃度を常に有意に上昇させるわけでもなく、常に線状成長を正常化するわけでもありません。一部の臨床試験では、従来の治療に組換えヒト成長ホルモン療法を組み合わせることで、成長速度、リンの保持、骨密度が改善されることが示唆されていますが、一部の臨床試験では、そのような子供における既存の不均衡な体格を悪化させる可能性があることが示唆されています。この論文は、以前発表されたレビューの更新版です。

19 では、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2型（PFIC2）の双生児におけるくる病と脂質異常症の治療について解説しています。PFIC2は、肝硬変に進行するまれな先天性胆汁うっ滞性肝疾患です。PFIC2は、脂溶性ビタミンD欠乏性くる病と重度の脂質異常症に関連付けられていますが、これらの二次的な影響の治療は依然として課題です。

15 では、インド小児科学会改訂（2021年）ビタミンD欠乏症とくる病の予防と治療に関するガイドラインについて解説しています。インドにおけるビタミンD欠乏症の有病率、くる病の予防と治療戦略、ビタミンDの骨格外利点に関する新たな文献は、インドにおけるビタミンD欠乏症の予防と治療に関する既存のガイドラインを改訂する必要があることを示唆しています。このガイドラインでは、インドにおけるビタミンDの有病率と普遍的なビタミンD補給の必要性に関する新たな文献をレビューしています。無症状および症状のあるビタミンD欠乏症とくる病の治療における最適なビタミンD療法を提案しています。子供におけるビタミンDの骨格外健康上の利点を評価しています。このガイドラインは、ビタミンD欠乏症、不十分、および十分の血清25-ヒドロキシビタミンDのカットオフ値をそれぞれ<12 ng/mL、12-20 ng/mL、および>20 ng/mLとして再確認しています。ビタミンD毒性は、高カルシウム血症または高カルシウム尿を伴う血清25OHD>100 ng/mLとして定義されます。乳児期には、ビタミンDを1日400 IUの量で補給することを推奨しています。しかし、幼児と思春期の推定平均必要量（それぞれ1日400-600 IU）は、食事と日光などの天然源から摂取する必要があります。くる病とビタミンD欠乏症は、経口コレカルシフェロールで治療する必要があります。12週間、1歳未満の子供では1日2000 IU、それ以上の子供では1日3000 IUの量を投与することが推奨されます。毎日投与が困難な場合は、6か月以上の子供に対して間欠投与を行うことができます。肺炎、下痢、結核、HIV、喘息、アトピー性皮膚炎、発達障害など、ビタミン欠乏症のリスクが高い子供に対しては、普遍的なビタミンD補給は推奨されていません。ネフローゼ症候群、慢性肝疾患、慢性腎不全、抗けいれん薬またはグルココルチコイドの摂取など、ビタミン欠乏症のリスクが高い子供の血清25-ヒドロキシビタミンDレベルは、>20 ng/mLに維持する必要があります。

17 では、XLHの子供に対する従来の治療への反応を監視する際に、ALPとくる病重症度スコア（RSS）の価値を評価した研究が行われています。X連鎖性低リン酸血症（XLH）は、従来、経口リン酸塩と活性型ビタミンD類似体で治療されています。この研究では、従来の治療を受けているXLH患者における生化学的疾患活動（血清アルカリホスファターゼ（ALP））、放射線学的くる病重症度スコア（RSS）、成長、罹患率を評価し、血清ALPとRSSの相関関係を評価することを目的としています。この研究では、3つの英国の第三次医療センターから、1年おきに少なくとも3回のレントゲン写真があるXLH患者38人（男性=12人）を対象に、後向き的にデータを収集しました。RSSは、通常の腕と膝のレントゲン写真から評価され、ALP zスコアは年齢特異的な参照データを使用して計算されました。この研究では、従来の治療によって、疾患の生化学的および放射線学的特徴を有意に改善することはできませんでした。血清ALPとレントゲン写真によるくる病重症度の間に有意な相関関係（p> 0.05）がないため、従来の治療を受けている患者では、血清ALPを単独でくる病活動の指標とすることは困難です。

22 では、低リン酸血症性くる病（HR）の治療における乳製品について解説しています。HRの標準治療は、経口リン酸塩錠とビタミンDです。リン酸塩錠は急速に吸収されるため、頻繁な1日複数回の投与が必要となります。これは面倒であり、血漿リン濃度の変動や続発性副甲状腺機能亢進症のリスクを引き起こす可能性があります。この研究では、牛乳やチーズに含まれるリン酸塩は、急速に吸収されにくく、血漿リン濃度の変動を抑制するという仮説を立てています。

5 では、栄養性くる病の治療におけるカルシウムの最適量を決定した研究について解説しています。栄養性くる病の治療にはカルシウム補給が推奨されています。この研究では、レントゲン写真で確認されたくる病のナイジェリアの子供65人を対象に、1日500 mg（n = 21）、1000 mg（n = 23）、または2000 mg（n = 21）の補給カルシウム摂取量に無作為に割り付けました。登録後、ベースラインと8、16、24週目に静脈血、レントゲン写真、前腕骨面積密度（aBMD）を測定しました。主要なアウトカムは、10点の放射線学的重症度スコアを使用して評価した放射線学的治癒でした。放射線学的重症度スコアは3つのすべての群で改善しましたが、放射線学的治癒の速度（1か月あたりのポイント）は、500 mg群と比較して、1000 mg群（-0.29；95％信頼区間[CI] -0.13～-0.45）と2000 mg群（-0.36；95％信頼区間 -0.19～-0.53）で有意に速くなりました。2000 mg群は、1000 mg群よりも速く治癒しませんでした。24週間の治療を終えた人のうち、2000 mg群では12人（67％）、1000 mg群では20人（87％）、500 mg群では14人（67％）が放射線学的スコア1.5以下を達成しました（p = 0.21）。血清アルカリホスファターゼはすべての群で同様に減少し、カルシウムは同様に増加しました。前腕骨幹のaBMDは、500 mg群と1000 mg群と比較して、2000 mg群で有意に速く改善しました（p <0.001）。1日1000 mgまたは2000 mgのカルシウム摂取は、500 mgよりも栄養性くる病の放射線学的治癒をより速くしましたが、2000 mgは1000 mgよりも大きな利益をもたらしませんでした。一部の子供は、栄養性くる病の完全な治癒に24週間よりも長い時間が必要です。

16 では、子供におけるくる病の発症と治療における看護の貢献について解説しています。くる病は、発展途上国における子供の最も一般的な非感染症の1つです。この病気は、子供たちが厳しい菜食主義の食事をし、ビタミンD強化食品を摂取していない文化でよく見られます。めったに起こりませんが、X連鎖性低リン酸血症性くる病は、今日、第三世界以外で最も頻繁に見られるくる病の種類かもしれません。しかし、くる病の発症の程度に関する信頼できる情報はあまりありません。したがって、小児看護師は、リスクのある子供を認識し、くる病の予防と治療のために最善のケアを提供できる必要があります。病院、地域社会、または教室で子供を世話する場合、看護師は、低ビタミンDのリスクのある子供を特定し、可能な限り、安全な食事を摂り、サプリメントを摂取するように家族にアドバイスして、低ビタミンDレベルに関連する健康上の合併症を避けるために重要な役割を果たします。この論文では、低ビタミンD、それに伴う整形外科の問題、およびくる病の病態生理の予防と管理、ひいては骨の変形や矯正手術の必要性を招く極端な欠損を回避する上で看護師が果たす役割など、くる病の有病率と寄与する変数を調べています。

18 では、FGF23関連低リン酸血症性くる病/骨軟化症の診断と新しい治療法について解説しています。FGF23は、骨によって産生されるリン酸尿性ホルモンです。FGF23は、近位尿細管でのリン酸の再吸収と腸でのリン酸の吸収を抑制することにより、血清リンを低下させます。FGF23が同定されてから、X連鎖性低リン酸血症（XLH）や腫瘍誘発性骨軟化症（TIO）などのいくつかの種類の低リン酸血症性くる病/骨軟化症が、FGF23の過剰な作用によって引き起こされることが明らかになりました。これらの低リン酸血症性疾患の患者では、循環FGF23は高値を示す一方、ビタミンD欠乏症など、他の原因による慢性低リン血症の患者ではFGF23はむしろ低値を示します。これらの結果は、FGF23の測定が、低リン血症の鑑別診断に役立つことを示唆しています。FGF23の化学発光酵素免疫測定法は、日本で臨床使用が承認されています。TIO患者の第一選択治療は、原因となる腫瘍の完全な切除です。しかし、原因となる腫瘍を見つけ出して完全に切除することは常に可能ではありません。TIOを含む、FGF23の過剰な作用によって引き起こされる低リン酸血症性疾患の患者に対して、リン酸塩と活性型ビタミンDが使用されてきました。しかし、これらの薬は効果が限られており、いくつかの有害事象が見られます。FGF23の過剰な作用の阻害は、これらの低リン酸血症性疾患の新しい治療法として検討されてきました。FGF23に対するヒトMAB、ブロスマブは、XLH患者の生化学的異常、くる病のレントゲン所見、成長、骨折の治癒、ミネラル化の障害を改善することが示されています。ブロスマブは、ヨーロッパ、北アメリカ、日本を含むいくつかの国で承認されています。ブロスマブの長期的な影響については、今後の研究で明らかにする必要があります。

12 では、常染色体劣性低リン酸血症性くる病1型（ARHR1）に対するブロスマブ治療について解説しています。常染色体劣性低リン酸血症性くる病（ARHR）は、骨由来のリン酸尿性ホルモンである線維芽細胞成長因子23（FGF23）の過剰発現から生じる、骨のミネラル化が障害される（くる病と骨軟化症）まれな遺伝性腎性リン酸喪失症です。象牙質基質タンパク質1（DMP1）の不活性化変異は、ARHR1型を引き起こします。この患者集団では、低身長、脚の顕著な湾曲、骨折/偽骨折、重度の腱付着部症が顕著です。従来、治療は経口リン酸塩補充とカルシトリオールの追加で行われてきましたが、このアプローチは、効果が限定的で、腎臓や消化器系の副作用が生じる可能性があるという欠点があります。

治療法まとめ

10 では、VDDR3の治療として、コレカルシフェロールを毎日10,000 IU投与することが有効であることが示されました。また、 9 では、XLHRの治療にブロスマブが有効であることが示されました。ブロスマブは、骨の変形を予防し、歩行能力を向上させる効果があります。さらに、 21 では、HVDRRの治療にシナカルセトが有効であることが示されました。シナカルセトは、副甲状腺ホルモンの分泌を調節する副甲状腺のカルシウム感受性受容体（CASR）の感度を高めることで、カルシウムの作用を再現するカルシウム模倣薬です。シナカルセトは、従来の治療では、カルシウムとカルシトリオールによる治療に対して反応が乏しい、VDRのDNA結合ドメインに突然変異があるHVDRR患者では、補助治療として使用できる可能性があります。

1 では、栄養性くる病の治療において、ビタミンD単独またはカルシウムとの併用による治療の方が、カルシウム単独による治療よりも効果的であることがわかりました。

7 では、ビタミンDは栄養性くる病の最も一般的な原因であることが示され、ビタミンDは、カルシウムの有無にかかわらず、栄養性くる病の治療における主要な治療法として一般的に考えられています。

13 では、栄養性くる病の最も一般的な原因はビタミンDと/またはカルシウムの欠乏であり、ビタミンDと/またはカルシウムの補給が重要であることが示されました。

2 では、X連鎖性低リン酸血症の子供に対する成長ホルモン療法は、従来の治療に組み合わせることで、成長速度、リンの保持、骨密度が改善される可能性があることが示唆されています。

22 では、低リン酸血症性くる病の治療における乳製品の有用性が示唆されました。牛乳やチーズに含まれるリン酸塩は、急速に吸収されにくく、血漿リン濃度の変動を抑制する可能性があります。

5 では、栄養性くる病の治療におけるカルシウムの最適量は1000 mgまたは2000 mgであり、500 mgよりも効果的であることが示されました。

ベネフィットとリスク

ベネフィット要約

くる病の治療法には、コレカルシフェロール、ブロスマブ、シナカルセト、経口リン酸塩、カルシウム、成長ホルモンなどがあります。これらの治療法は、骨の変形を改善、成長速度の向上、血清リン濃度の改善、歩行能力の向上、くる病の症状の緩和などのベネフィットが期待できます。

リスク要約

コレカルシフェロールは、過剰摂取すると高カルシウム血症を引き起こす可能性があります。ブロスマブは、副作用として頭痛や吐き気などの軽度な副作用が報告されています。シナカルセトは、低カルシウム血症や消化器系の副作用などの副作用が報告されています。経口リン酸塩は、消化器系の副作用や高リン血症を引き起こす可能性があります。カルシウムは、過剰摂取すると高カルシウム血症を引き起こす可能性があります。成長ホルモンは、骨の変形を悪化させる可能性があります。

研究間の比較

研究の共通点

これらの研究の共通点は、くる病の治療法として、ビタミンD、カルシウム、リン酸塩、成長ホルモンなどが有効である可能性を示している点です。また、くる病の治療には、個々の患者の病態に合わせた適切な治療法を選択することが重要であることも示唆されています。

研究の相違点

これらの研究の相違点は、対象となるくる病の種類や治療法が異なる点です。例えば、 10 では、遺伝性くる病の新しいタイプであるVDDR3の治療について報告されていますが、 1 では、栄養性くる病の治療について報告されています。また、治療法についても、 9 では、ブロスマブが使用されていますが、 21 では、シナカルセトが使用されています。

結果の一貫性や矛盾点について

これらの研究の結果は、くる病の治療には、個々の患者の病態に合わせた適切な治療法を選択することが重要であることを示唆しています。しかし、各研究で対象となるくる病の種類や治療法が異なるため、結果の一貫性や矛盾点を判断することは難しいです。

実生活への応用について注意点

くる病の治療法は、個々の患者の病態に合わせた適切な治療法を選択することが重要です。また、治療を開始する前に、医師に相談し、治療のメリットとリスクについて十分に理解する必要があります。さらに、治療中は定期的に医師の診察を受け、副作用がないか注意深く観察する必要があります。

現在の研究の限界点

これらの研究は、サンプルサイズが小さく、対象となるくる病の種類や治療法が異なるなどの限界点があります。そのため、これらの研究の結果を一般化して解釈することは困難です。

今後必要とされる研究の方向性

今後、より多くのサンプルサイズで、様々な種類のくる病を対象とした研究を行う必要があります。また、長期的な治療効果や副作用について、さらに詳細な研究が必要です。

結論

くる病の治療には、個々の患者の病態に合わせた適切な治療法を選択することが重要です。これらの研究は、くる病の治療法に関する貴重な情報を提供していますが、今後の研究によって、より詳細な情報が明らかになることが期待されます。

くる病の治療法は、個々の患者の病態によって異なります。そのため、くる病の症状が気になる場合は、医師に相談することをお勧めします。

治療法の一覧

コレカルシフェロール、ブロスマブ、シナカルセト、経口リン酸塩、カルシウム、成長ホルモン