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ヒトオーファンエステラーゼの薬物誘発性毒性における役割

エステラーゼは、エステル、アミド、チオエステル結合を含む化合物を加水分解し、プロドラッグの活性化または解毒を引き起こします。エステラーゼの中でも、カルボキシルエステラーゼは、様々な薬物を加水分解する能力があるため、深く研究されてきました。しかし、関与するエステラーゼが不明な薬物がいくつかあります。私たちは、フルタミド、フェナセチン、リファマイシン（リファンピシン、リファブチン、リファペンチン）、インディプロンが、ヒトの肝臓と胃腸組織で高度に発現しているアリールアセトアミド脱アセチラーゼ（AADAC）によって加水分解されることを見出しました。フルタミドの加水分解は、肝毒性と関連すると考えられています。アセトアミノフェンのプロドラッグであるフェナセチンは、メトヘモグロビン血症や腎不全などの副作用のため、市販から撤退されました。マウスを用いたin vitroおよびin vivo実験で、AADACがフェナセチン加水分解に関与し、メトヘモグロビン血症を引き起こすことが実証されました。さらに、AADACによる加水分解が、リファマイシンの細胞毒性を弱めることが示されました。このように、AADACは薬物誘発性毒性において重要な役割を果たしています。

オーファンエステラーゼの解毒作用

別のオーファンエステラーゼであるα/βヒドロラーゼドメイン含有10（ABHD10）は、ミコフェノール酸アシルグルクロン酸やプロベネシドアシルグルクロン酸など、アシルグルクロン酸の脱グルクロン酸反応に関与していることが判明しました。アシルグルクロン酸は毒性と関連しているため、ABHD10は解毒酵素として機能すると考えられます。オーファンエステラーゼの役割は、ますます理解されつつあります。さらなる研究により、薬物療法におけるオーファンエステラーゼの薬理学的および毒性学的意義に関する知識が深まります。

ラクダ博士の結論

薬物と酵素の関係は、砂漠の植物とそこに生息する動物の関係のように、複雑で多様です。本研究は、これまで知られていなかった酵素が、薬物の代謝や毒性に関与していることを明らかにしました。この発見は、薬物療法の安全性を高めるための新たな道を開く可能性を秘めています。薬物開発の砂漠を探索し続けることで、私たちはより安全で効果的な薬物を手に入れることができるでしょう。