セレキシパグの活性代謝物ACT-333679は、強力な抗収縮および抗リモデリング効果を示すが、<i>&#946;</i>-アレスチンリクルートメントと脱感作の可能性は低いこれはGoogle Geminiによって提供された原題の機械翻訳です。正確なタイトルについては原典をご参照ください。また、運営はこの翻訳の所有権を主張せず、その正確性について保証するものではありません。

セレキシパグの活性代謝物ACT-333679：強力な抗収縮作用と抗リモデリング作用、β-アレスチン動員と脱感作の可能性は低い

肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療薬として用いられるプロスタサイクリン（PGI₂）受容体（IP受容体）アゴニストは、細胞質のcAMPレベルを上昇させることで、肺血管収縮、肺動脈平滑筋細胞（PASMC）の増殖、細胞外マトリックス合成を抑制します。セレキシパグ（Uptravi、2-{4-[(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}-N-(メチルスルホニル)アセトアミド)は、最初の非プロスタノイドIP受容体アゴニストであり、経口投与が可能で、最近PAHの治療薬として承認されました。本研究は、セレキシパグの活性代謝物であり、臨床的有効性に最も貢献しているACT-333679（以前はMRE-269として知られていました）が、複数のPAH関連受容体遠位または下流細胞アッセイにおいて、プロトタイプのPGI₂アナログであるイロプロストと比較して、最大効果（E_max）が同等であることを示しています。PASMCにおいて、ACT-333679は、強力な細胞弛緩作用（EC₅₀ 4.3 nM）を示し、細胞増殖（IC₅₀ 4.0 nM）および細胞外マトリックス合成（IC₅₀ 8.3 nM）を抑制しました。対照的に、ACT-333679は、イロプロストおよびPGI₂アナログであるベラプロストおよびトレプロスチニル（E_max ∼100%）と比較して、受容体近位または上流のcAMP蓄積アッセイにおいて、部分的なアゴニズム（E_max 56%）を示しました。ACT-333679の部分的なアゴニズムは、β-アレスチン動員（E_max 40%）の制限と、IP受容体の持続的な内在化の欠如をもたらしました。一方、試験したすべてのPGI₂アナログは、これらの脱感作関連アッセイにおいて、完全なアゴニストとして機能しました。これらのin vitroでの知見と一致して、トレプロスチニルではなくセレキシパグは、肺および全身性高血圧のラットモデルにおいて、持続的な有効性を示しました。このように、ACT-333679の部分的なアゴニズムは、脱感作関連の受容体近位読み出しにおいては限定的な活性をもたらしながら、増幅された受容体遠位PAH関連読み出しにおいては完全な有効性を可能にします。

セレキシパグの活性代謝物ACT-333679：PAH治療の新たな戦略

この研究は、セレキシパグの活性代謝物ACT-333679が、PAHの治療において、従来のPGI₂アナログとは異なる作用機序で、強力な抗収縮作用と抗リモデリング作用を示すことを明らかにしました。ACT-333679は、脱感作を引き起こすことなく、PAHの治療に有効な選択肢となる可能性があります。

ラクダ博士の結論

ラクダ博士は、この研究結果にとても興味があります。砂漠を歩くラクダにとって、肺動脈性肺高血圧症は、命にかかわる病気です。この研究は、セレキシパグの活性代謝物ACT-333679が、PAHの治療において、新たな戦略となる可能性を示唆しています。ラクダ博士は、この研究が、PAHの治療法の開発に大きく貢献することを期待しています。