dUTPase inhibition confers susceptibility to a thymidylate synthase inhibitor in DNA-repair-defective human cancer cells.これはGoogle Geminiによって提供された原題の機械翻訳です。正確なタイトルについては原典をご参照ください。また、運営はこの翻訳の所有権を主張せず、その正確性について保証するものではありません。

dUTPase阻害は、DNA修復欠損ヒトがん細胞においてチミジル酸シンターゼ阻害剤に対する感受性を付与する

DNA修復タンパク質の欠損は、DNA損傷に対する感受性を高め、がん細胞を様々な化学療法剤に対して脆弱にします。5-フルオロウラシル(5-FU)は、チミジル酸シンターゼ(TS)を阻害し、dTTP枯渇条件下ではFdUTPとdUTPをDNAに誤って組み込むことでDNA損傷を引き起こす、抗がんヌクレオシドアナログです。しかし、その抗腫瘍活性におけるDNA損傷応答の役割は、依然として不明です。DNA修復経路のどの経路が5-FUとウラシル誤って組み込みによって引き起こされるDNA損傷に寄与するかを決定するために、私たちは、dUTPaseの強力な阻害剤であるTAS-114の存在下で、2'-デオキシ-5-フルオロウリジン(FdUrd)で処理されたがん細胞を調べました。TAS-114の添加は、HeLa細胞におけるFdUTPとdUTPレベルを上昇させ、DNAへの5-FUとウラシル誤って組み込みを促進しましたが、TS阻害やRNAへの5-FU組み込みには影響しませんでした。TAS-114は、FdUrd細胞毒性と相乗的な増強を示し、FdUrdへの短時間曝露後でも、DNA損傷を引き起こし、細胞死を誘導しました。塩基除去修復(BER)と相同組換え(HR)は、遺伝的に改変されたニワトリDT40細胞株とsiRNA処理されたHeLa細胞における、dUTPase阻害によって引き起こされた5-FUとウラシル誤って組み込みのDNA修復に関与していることがわかりました。これらの結果は、BERとHRが、5-FUとウラシルの大量組み込みの抗腫瘍効果から細胞を保護する主要な経路であることを示唆しています。さらに、dUTPase阻害は、BERまたはHRが欠損しているがんにおいて、フルオロピリミジンに対する抗腫瘍活性を最大化させる可能性があります。

dUTPase阻害：がん治療における新たな戦略

本研究では、dUTPase阻害が、DNA修復欠損がん細胞において、チミジル酸シンターゼ阻害剤に対する感受性を高める可能性が示されました。これは、がん治療における新たな戦略となる可能性を秘めています。

DNA修復とがん治療：標的療法の可能性

DNA修復経路は、がん細胞の生存に重要な役割を果たしています。本研究の結果は、DNA修復経路を標的とすることで、がん治療の効果を高めることができる可能性を示唆しています。

ラクダ博士の結論

dUTPase阻害は、砂漠の砂のように、一見取るに足りないもののように思えるかもしれません。しかし、本研究のように、dUTPase阻害は、がん治療に新たな可能性をもたらす重要な要素となる可能性があります。