論文詳細 
原文の要約 :
TP53 is the most frequently mutated gene in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Patients with HPV-negative TP53 mutant HNSCC have the worst prognosis, necessitating additional agents for treatment. Since mutant p53 causes sustained activation of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway, we inv...掲載元で要旨全文を確認する
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* 解説の内容は Health Journal が独自に解釈・作成したものであり、原論文の著者または出版社の見解を反映するものではありません。


引用元:
https://doi.org/10.1002/mc.23357

データ提供:米国国立医学図書館(NLM)

ラパログは、HPV陰性 TP53 突然変異型頭頸部扁平上皮癌において、アポトーシス非依存性、オートファジー依存性細胞死を誘導する

TP53 は、頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) で最も頻繁に突然変異する遺伝子です。HPV 陰性 TP53 突然変異型 HNSCC を患っている患者は、予後が最も悪く、治療のために追加の薬剤が必要となります。突然変異型 p53 は、PI3K/AKT/mTOR シグナル伝達経路の持続的な活性化を引き起こすため、本研究では、ラパログである RAD001 と CCI-779 が、HPV 陰性 mutTP53 HNSCC 細胞株と異種移植片にどのような影響を与えるかを調べました。

ラパログによる細胞死誘導:オートファジーの役割

研究の結果、ラパログは、細胞の生存率とコロニー形成を有意に低下させました。興味深いことに、ラパログはアポトーシスに影響を与えずにオートファジーを誘導しました。オートファジー阻害剤である 3-メチルアデニン (3-MA) と ULK-101 で前処理すると、ラパログ誘導性オートファジーが阻害され、細胞生存率が回復しました。これは、RAD001 と CCI-779 の両方が、アポトーシス非依存性オートファジー依存性細胞死 (ADCD) を誘導することを示唆しています。さらに、ラパログは、mTORC1 経路のダウンレギュレーションに伴い、ULK1 と pULK1 S555 のレベルを上昇させました。しかし、ラパログで前処理した細胞では、ULK-101 による ULK1 の阻害が抑制され、オートファジーが持続しました。これは、ラパログが、ULK1 の活性化を通じて ADCD を誘導することを示唆しています。さらに、in vitro 研究を臨床的に翻訳するために、ヌードマウスにおける HPV 陰性 mutTP53 (HN31 と FaDu) 腫瘍細胞異種移植片モデルで、RAD001 の効果を調査しました。RAD001 で治療したマウスは、アポトーシスを誘導することなく、腫瘍容積が有意に減少した一方で、オートファジーが同時に増加しました。さらに、RAD001 での治療は、mTORC1 の阻害を通じて、pULK1 S555 と ULK1 のレベルが大幅に増加することに関連していました。3-MA は、FaDu 腫瘍の増殖に対する RAD001 の効果を逆転させ、RAD001 が HPV 陰性 mutTP53 異種移植片で ADCD を促進することを示唆しています。これは、ラパログが、ULK1 経路を通じて HPV 陰性 mutTP53 HNSCC でアポトーシス非依存性 ADCD を促進することを示す最初の報告です。HPV 陰性 mutTP53 HNSCC の再発を防ぐために、ラパログの有望な役割を確立するためには、さらなる研究が必要です。

ラパログの新たな可能性:がん治療への貢献

ラクダ博士は、本研究は、ラパログが、従来のアポトーシスとは異なるメカニズムでがん細胞を死滅させる可能性を示唆する重要な発見であると考えています。この発見は、がん治療の新たな戦略を開発する上で大きな意味を持つと考えられます。ラクダ博士は、今後の研究で、ラパログが、より効果的にがんを治療できるようになることを期待しています。

ラクダ博士の結論

ラパログは、HPV 陰性 TP53 突然変異型 HNSCC において、オートファジーを介した細胞死を誘導する可能性があります。この発見は、ラパログが、このタイプの癌に対する新たな治療法となる可能性を示唆しています。

日付 :
  1. 登録日 2021-12-24
  2. 改訂日 2021-12-24
詳細情報 :

Pubmed ID

34598317

DOI(デジタルオブジェクト識別子)

10.1002/mc.23357

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